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Insulina e autismo: una review degli studi degli ultimi 10 anni

David Vagni

Le condizioni dello spettro autistico (ASD) sono causate prevalentemente da fattori genetici con l´addizionale contributo di fattori di rischio ambientali. Entrambe le cause possono avere molteplici origini e sviluppi e ancora non sono perfettamente conosciute. L´individuazione dei fattori di rischio ambientali può migliorare sia la prevenzione che lo sviluppo di terapie adeguate. Tra i fattori oggetto di esame c´è la il circuito neurologico in cui è coinvolta l´insulina e quindi sia la familiarità con malattie metaboliche, soprattutto nella madre, sia l´alimentazione che ovviamente modifiche genetiche in tale meccanismo.

Insulina, diabete, sesso ed autismo

In supporto a questa ipotesi (Gardener, 2009) una recente meta-analisi dei fattori di rischio materni, ha associato un incremento di due volte per i casi di autismo a seguito dell´insorgenza di diabete gestazionale. Anche se l´insulina non supera la barriera della placenta, l´elevato tasso di glucosio nel sangue del feto a causa del diabete materno, aumenta la produzione di insulina fetale e quindi aumenta l´attività dei circuiti neurologici coinvolti come il PI3K/Tor (di cui parleremo nella sezione apposita) implicato nella regolazione dell´ippocampo, memoria e controllo emotivo; e/o i fattori di crescita sinaptici come l´IGF-1 e l´IGF-2 (Rilkonen, 2006).

In uno studio recente (Schwartz, 2010) sono stati analizzati una serie di biomarkerche possono avere un ruolo nello sviluppo della Sindrome di Asperger. In particolare è stata studiata l´insulina, in quanto, dalla letteratura (Hana, 2004) si sa che è collegata ai fattori ormonali di crescita. Nei soggetti adulti non sono state trovate differenze significative nei livelli di insulina per quanto riguarda i maschi, mentre invece le donne hanno mostrato un incremento dell´80% rispetto ai soggetti di controllo (pur non arrivando ad una certezza statistica). Nel mentre, i livelli di glucosio sono stati rilevati come relativamente normali. Ciò suggerisce che gli alti livelli di molecole collegate all´insulina siano dovuti ad una insulino-resistenza. E´ possibile ipotizzare che una stessa predisposizione genetica possa incidere e creare fenotipi adulti differenti interagendo con il sesso. In particolare problemi relativi al metabolismo dell´insulina sono frequenti nelle madridi persone autistiche. Nei maschi infatti si sono rilevati alti tassi di stress ossidativo che a loro volta sono legati (per via statistica) alla insulino resistenza e al diabete di tipo II durante lo sviluppo gestazionale.

L´IGF-1 (Katarzyna, 2011), fattore di crescita insulinico, è stato trovato alto nei livelli del plasma nei bambini autistici (Mills, 2007) ed è risaputo che incide sulle dimensioni corporee ed è legato alla crescita accelerata del cervello in modelli animali (Popken, 2004)

Dieta

Studi preliminari inoltre mostrano come una dieta ketogenica (in cui le calorie da parte dei carboidrati sono sostituite con i grassi) può alleviare alcuni sintomi dell´autismo, in particolare nella componente di controllo e reattività emotiva (Evangeliou, 2003;Baranano, 2008), controllo e prevenzione delle crisi epilettiche (Freeman, 2007;Baranano, 2008) ma va strettamente monitorata, sia testandone preventivamente con analisi di laboratorio la necessità, sia monitorandone gli effetti collaterali(Hartman, 2007). La dieta oltre ad incidere sui circuiti monoamminici ed eccitatori del cervello attraverso il circuito GABAnergico, sopprime la produzione di insulina e quindi riduce l´attività dei circuiti corrispondenti (Volek, 2008).

Associazione con altre condizioni psichiatriche e fisiche

Diversi studi presentano una sovrapposizione genetica tra lo spettro autistico (ASD), Bipolare (BD) (De Long, 2004; Ragunath, 2011) eAlzheimer(AD), collegamento specialmente evidente nei casi di autismo regressivo e nell´Asperger.

Una possibilità è che almeno in parte i disturbi affettivi, l´Alzheimer e l´autismo siano associati attraverso la resistenza all´insulina (Rasgon, 2003). L´insulino resistenza con iper-insulinemia e il susseguente deficit nel metabolismo del glucosio possono indurre in alcuni pazienti una neuorodegenerazione legata allo stress ossidativo.

Un esempio della correlazione di questi comuni circuiti genetici e neurologici con l´insulina, derivano dall´uso dell´inositolo.L´inositolo(la vitamina B7 chiamata anche mesoinosite) è indispensabile per per il funzionamento dei mitocondri cellulari. Questo organelli cellulari oltre ad essere indispensabili per la produzione di energia rappresentano uno dei poli più importanti di disintossicazione della cellula. L´inositolo è strettamente legato al metabolismo dell´insulina e studi recenti ne hanno dimostrato l´efficacia nella riduzione dei sintomi legati ad ansia generalizzata, panico, agarofobia, depressione bipolare (Chengappa, 2000;Silverstone, 2005), depressione (Levine, 1995), Disturbo ossessivo-compulsivo (Fux, 1996) e ovaio policistico (Nestler, 2000), tutte condizioni che hanno una maggiore occorrenza in comorbidità con lo spettro autistico.

Il circuito neurologico PI3K/Tor

Suggerimenti riguardo al ruolo dell´insulina vengono dagli studi di geni specifici in malattie genetiche che hanno una forte sintomatologia autistica. Queste malattie includono la Sclerosi Tuberosa (50% di persone affette da autismo), la Neurofibromatosi di tipo 1, la macrocefalia e l´X-Fragile (Stern, 2011). I geni coinvolti in questi disordini, Tsc1/Tsce, Nf1 e PTEN, rispettivamente, sono tutti geni che codificano inibitori di uno specifico percorso di segnalazione chiamato PIK3/mTor (Hay, 2004) o nel caso dell´eIF-4E, lo mediano.

Uno degli effetti dell´attività delPIK3/mTor è quello di aumentare la traslazione di mRNA e quindi una mutazione in questi 4 geni può di conseguenza aumentare l´incidenza dell´autismo.

Figura 1. Attivazione del canale Pi3K/Tor da parte dell´insulina e del glutammato. (Stern, 2011), Le proteine in rosso sono inibitori e l´autismo è associato alla perdita di funzionalità in questi geni, le proteine in verde sono invece attivatori e l´autismo è associato con un´incremento di funzionalità in questi geni. Le proteine in blu rappresentano altri attivatori non (ancora) associati con l´autismo. Per chiarezza sono state omesse molte molecole intermedie.

In letteratura è altresì riportata più volte l´evidenza l´iperattivazione del circuito Pi3K/Tor in diversi casi di autismo a prescindere dalla presenza di una sindrome sottostante.

Recentemente (Neves-Pereira, 2009) ha suggerito la traslocazione di mutazioni puntuali nel genoma che rendono iperattivo l´eIF-4E come causa dell´autismo. Inoltre, studi sulle varianti nel numero di copie hanno trovato varianti che regolano il PI3K in eccesso nei casi di autismo rispetto a quanto aspettato per semplice coincidenza (Cuscò, 2009).

Nei neuroni la via di segnalazione PI3K/Tor è implicata in una forma di plasticità sinaptica, chiamata depressione a lungo termine (LTD) e mediata dai recettori del glutammato metabotropico (mGluR) (Bear, 2004). L´esempio migliore di ciò avviene nelle sinapsi tra i collaterali di Schaffer e le cellule piramidali CA1 dell´ippocampo, circuito collegato con l´apprendimento, la formazione e fissazione della memoria, nonché con la regolazione emotiva.

Conclusioni

Variazioni nell´insulina attivano la via del PI3K/Tor in maniera simile alle mutazioni genetiche descritte nella sezione successiva, e la via del PI3K/Tor è quella prevalentemente coinvolta nella segnalazione intracellulare della stessa.

L´insulina può attraversare la barriera sangue-cervello e i sui recettori possono regolare l´attività delle siapsi in alcune zone del cervello di particolare rilevanza come l´ippocampo, il cervelletto e la corteccia prefrontale (Zhao, 2004;Zhao, 2006;Dou, 2005). Da questo sembra che variazioni nell´insulina possano mimare le differenze funzionali che si presentano a seguito di variazioni genetiche in questo circuito e quindi in individui suscettibili geneticamente è possibile che le stesse giochino un ruolo importante nella presentazione clinica / peggioramento sintomatologico dell´autismo.

L´incidenza di diabete gestazionale e problemi metabolici (ipotiroidismo, cistite ovarica, etc..) è aumentata negli ultimi anni e può essere associata con una diminuzione nella tolleranza al glucosio nella popolazione generale, iper-insulinemia e un cambiamento nello stile e nelle condizioni di vita. Anche se si suppone che l´aumento dell´incidenza di casi di ASD sia legata ad un miglioramento dei criteri diagnostici non è da escludere a priori che ci sia un contributo legato all´aumento di iper-insulinemia nella popolazione generale. L´ipotesi quindi porta alla luce nuove possibilità di studi e terapie per gli interventi nell´autismo. In particolare sarebbe opportuno condurre uno studio selezionando sia in base alla storia famigliare, sia in base ad esami di laboratorio, bambini ed adulti facenti parte dello spettro autistico, e validare o confutare i risultati riguardanti il possibile ruolo dell´insulina e di conseguenza verificare la validità di regimi dietetici, il possibile uso di integratori contenenti inositolo e la prevenzione durante la gravidanza.

Referenze

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