Sulle donne e i topi nello Spettro Autistico

Se l´autismo femminile é diverso da quello maschile, siamo sicuri che i topi maschi non siano diversi da quelli femmina?

Autore: Brooke Borel

Traduzione: Olga Fatica

Un nuovo dettame del governo americano obbliga i ricercatori ad includere esemplari femmine negli studi sugli animali o a esplicitare il motivo nel caso in cui non lo facciano. Cosa comporterá questa decisione per la ricerca sullo Spettro Autisco?

In un laboratorio a Sacramento, in California, un muro é composto da scatole di plastica rivestite sul fondo da torsoli di pannocchie. Le scatole ospitano circa 800 topi. Persino in una stanza cosí pulita e luminosa, l´odore di cosí tanti topi radunati nello stesso posto risulta opprimente: pungente, nonché familiare per chiunque abbia passato del tempo con criceti o gerbilli da compagnia. La maggior parte delle scatole ospita quattro topi adulti, che guizzano di qua e di lá, muovendo il naso e fissando gli esseri umani al di fuori, mentre questi li fissano a loro volta. Ma in una delle scatole, un magro topo bianco é nascosto in un angolo e allatta la sua cucciolata di piú o meno una mezza dozzina di agitati piccoli dal pelo scuro.

Nella maggior parte dei laboratori di ricerca, il destino di questi cuccioli sarebbe determinato dal loro sesso. I maschi trascorrerebbero la vita come soggetti da laboratorio. Le femmine verrebbero tenute per scopi riproduttivi, oppure semplicemente sottoposte ad eutanasia perché non sono ideali per gli usi sperimentali: sarebbe piú difficile lavorarci e genererebbero dati meno costanti dei maschi. Inoltre, costerebbe troppo tenere in vita sia i maschi che le femmine, che dovrebbero anche essere tenuti separati. O almeno queste sono state le motivazioni fino ad oggi.

Ma queste piccole cucciole femmine sono diverse. Il laboratorio dove vivono é gestito da Jill Silverman e Mu Yang, ricercatrici presso il MIND Institute dell´Universitá della California di Davis (UC Davis). Le due scienziate stanno studiando il comportamento di circa 15 modelli di topi con autismo e hanno da sempre incluso sia maschi che femmine nelle loro ricerche.

Quando i cuccioli saranno piú grandi, impareranno a nuotare attraverso labirinti acquatici o a seppellire biglie nere sotto le loro lettiere, fornendo alle ricercatrici indizi su come la loro memoria e il loro comportamento si possano comparare con quelli di un topo normale. Trovare i migliori modelli animali di comportamento per l´autismo é essenziale, in quanto é proprio questo carattere ad essere al centro del disturbo. Nelle persone, l´autismo viene diagnosticato sulla base di criteri comportamentali: interazioni sociali anormali, difficoltá nella comunicazione e azioni ripetitive.

Idealmente, questi topi dovrebbero essere il piú simili possibile alle controparti umane. Ovviamente ci sono limiti su quanto un piccolo roditore notturno possa essere come un primate bipede. Ma se un topo non é certo simile ad un uomo, un topo maschio lo é ancor meno ad una donna, specialmente per quanto riguarda le caratteristiche che definiscono l´autismo. I ragazzi vengono generalmente diagnosticati quattro volte piú spesso che le ragazze e l´autismo si manifesta in maniera diversa a seconda del sesso; nelle ragazze il disturbo é spesso piú sottile e piú difficile da scoprire.

“Le ragazze hanno l´autismo. Forse non é cosí prominente come nei ragazzi, considerate le statistiche, ma anche le ragazze hanno l´autismo, ed esiste una parte notevole di ricerca che mostra come le ragazze con autismo ne presentano un tipo molto diverso da quello dei ragazzi”, afferma la Silverman. “Per questo penso che sia importante studiare nella stessa misura le ragazze”.

La ricerca di Silverman e Yang non solo include topi di entrambi i sessi, ma analizza il loro comportamento separatamente. Per lungo tempo questo approccio non é stato richiesto, ma ora sono gli altri a dover mettersi in pari con loro. Un anno fa, il National Institutes of Health (NIH) ha presentato la prima fase di una nuova politica che obbliga i ricercatori che ricevono fondi dalle borse di studio dell´NIH, ad includere piani su come saranno usati gli animali di entrambi i sessi o, in alternativa, di esplicitare il motivo per il quale lavoreranno con un solo sesso. La speranza é che, studiando sia animali maschi che femmine, gli scienziati otterranno una migliore comprensione delle differenze basate sul sesso rispetto al comportamento, all´anatomia del cervello e al metabolismo delle sostanze.

Le nuove regole fanno sorgere domande interessanti per l´intero campo di studi: i ricercatori dovrebbero forse usare una quantitá proporzionale di risorse per studiare i topi maschi, dato che l´autismo é piú comune nei ragazzi? Dovrebbero focalizzare l´attenzione sulle femmine qualora studiassero fenomeni pertinenti alla sindrome di Rett, che tocca soprattutto le ragazze? E se gli scienziati iniziassero ad includere entrambi i sessi in tutti gli esperimenti, chi dovrebbe pagare per l´esemplare in piú?

Per far fronte a questa nuova realtá, gli scienziati dovranno ponderare con cura i casi in cui il sesso é un fattore importante e quelli in cui non lo é. Fino ad oggi, ad un anno dall´entrata in vigore del regolamento dell´NIH, é cambiato solo il modo in cui i ricercatori scrivono le proposte e pianificano gli studi. “Penso che entro pochi anni sará possibile iniziare a vedere cambiamenti nelle pubblicazioni”, dice Annaliese Beery, una neuroscienziata dello Smith College di Northampton, in Massachusetts, che, dal 2009, segnala il bisogno di affrontare le differenze tra i sessi da parte dei ricercatori. Il suo lavoro é stato parte di un piú largo movimento che ha condotto al recente dettame dell´NIH.

I risultati di questi studi sono proprio quelli che potrebbero spingere la ricerca sull´autismo verso strade inaspettate. Se l´autismo é presente soprattutto nei maschi, capire le differenza tra i sessi potrebbe spiegarne il motivo. Questo a sua volta potrebbe rivelare qualcosa riguardo le cause fondamentali del disturbo.

TUTTE SCUSE

Storicamente, le donne sono state spesso escluse dagli studi clinici perché il sesso non era considerato un fattore primario nel caso di uno stato di salute o malattia. Anche quando si sospettava che il sesso fosse un fattore da prendere in considerazione, i ricercatori ritenevano le donne troppo variabili da studiare a causa del ciclo ormonale mensile. Inoltre, si preoccupavano che i trattamenti sperimentali potessero danneggiare le donne incinta o i loro bambini, specialmente dopo gli anni Sessanta, quando il farmaco talidomide, preso per la nausea mattutina, fu trovato responsabile di difetti alla nascita. “Le donne potenzialmente in gravidanza dovrebbero essere escluse dalle prime fasi degli studi sul dosaggio”, asseriva, nel 1977, un rapporto della U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Quelle linee guida ebbero l´effetto di rallentare molti fronti della ricerca clinica, come si nota in un rapporto del 2012 dell´Institute of Medicine: i ricercatori biomedici avevano paura ad includere le donne nei loro studi. Le poche ricerche a cui le donne partecipavano erano focalizzate sull´aspetto della riproduzione. Per gran parte degli altri aspetti, i ricercatori generalizzavano i dati collezionati da soggetti uomini, alle donne, nonostante le fondamentali differenze nella fisiologia, negli ormoni e nella neurologia.

“L´assunto alla base di questa pratica é che, se studi esemplari maschi, hai abbastanza dati per applicarli a chiunque altro”, dice la Beery. “Abbiamo assistito a molti esempi dove questo assunto chiaramente non regge, dove sussistono differenze veramente importanti a livello biologico tra i sessi.”

Ad esempio, le donne presentano ansia e depressione piú spesso degli uomini, e sono piú inclini agli infarti e alle malattie della tiroide. Le donne, inoltre, metabolizzano i farmaci in maniera diversa e hanno piú probabilitá di soffrire di effetti collaterali.

Prova in acqua: il labirinto acquatico sonda la capacitá di imparare e la memoria, ma é ancora poco chiaro come esattamente differiscano tra loro le prestazioni dei maschi e delle femmine.

Tra gli esempi piú tristemente famosi c´é quello del farmaco per l´insonnia zolpidem, sul mercato col nome di Ambien, che fu approvato dalla FDA nel 1992. Molte donne assimilano il farmaco cosí lentamente che é ancora in circolo nel sangue la mattina dopo l´assunzione, compromettendo le loro abilitá, tanto che non possono guidare o esercitare funzioni che richiedono concentrazione mentale. Ci sono voluti piú di dieci anni dal lancio dello zolpidem perché la FDA affrontasse formalmente il problema: nel 2013, la dose raccomandata per le donne fu dimezzata.

Il movimento per la salute delle donne – una forza politica emersa durante gli anni Sessanta, che inizialmente si era focalizzata sui diritti delle riproduzione – ha respinto l´assunto che i risultati di studi completamente basati su soggetti maschi potessero avere valore per le donne. Gli attivisti hanno preteso un miglioramento dell´assistenza sanitaria per tutte le donne e la fine del sessismo all´interno del sistema sanitario. L´NIH rispose nel 1986 con un rapporto che riconosceva il valore della salute delle donne al di lá della sfera della riproduzione e raccomandava che entrambi i sessi venissero inclusi nelle ricerche. Nel 1993, nuove regole obbligavano i ricercatori finanziati dall´NIH ad includere piú donne durante i test clinici.

Ad oggi, piú di metá dei partecipanti ai test clinici finanziati dall´NIH sono donne. Ma nella ricerca preclinica – lavoro compiuto su animali e cellule – la preferenza per i maschi si é mantenuta salda. In una meta-analisi del 2011, la Beery e Irving Zucker, professore di psicologia all´Universitá della California di Berkeley, hanno indagato in 10 diverse aree di ricerca biologica, dalla biologia alla farmacologia, per saggiare effettivamente a cosa ammontasse il preconcetto riguardo al sesso nell´ambito degli studi sugli animali.

L´impatto che hanno rilevato é piuttosto forte: delle discipline analizzate, 8 su 10 mostravano un chiaro favore all´uso di soggetti maschi. Il loro studio non é stato abbastanza dettagliato da analizzare la ricerca sull´autismo, ma la discrepanza maggiore é apparsa nel campo delle neuroscienze, dove gli studi che avevano utilizzato solo maschi erano piú numerosi di un fattore di 5 di quelli con soli soggetti femmina. La Beery ha aggiunto: “Questo risultato é stato ottenuto senza neanche contare gli studi dove il sesso non era stato esplicitato nei metodi, perché probabilmente erano semplicemente soggetti maschi”.

Questo approccio asimmetrico potrebbe significare che alcuni studi schematizzano in maniera sbagliata il comportamento effettivo degli animali. Come le donne e gli uomini, i roditori femmine e maschi posseggono tratti distintivi per ogni sesso. Nei topi, a seconda del ceppo, maschi e femmine possono esibire diversi livelli di ansia, che vengono rilevati basandosi su quanto gli animali si dimostrano disposti ad esplorare nuovi oggetti e territori. Le femmine, poi, hanno l´istinto materno, mentre i maschi possono essere aggressivi e territoriali.

La prossima generazione: i topi femmina possono aiutare a spiegare il perché l´autismo puó presentarsi in modi cosí diversi tra uomini e donne.

Ci sono anche differenze nel cervello, secondo Jason Lerch, professore di biofisica medica all´Universitá di Toronto. Per esempio, il nucleo del letto della stria terminale e alcune parti dell´amigdala (strutture del cervello che hanno un ruolo nei comportamenti sociali), sono generalmente piú grandi nei topi maschi che nelle femmine. Maschi e femmine hanno anche diversi tassi di ormoni sessuali, che influiscono sullo sviluppo e sulle funzioni del cervello.

Le ragioni dell´esclusione degli animali femmine suonano familiari: i flussi ormonali regolari durante il ciclo estrale rendono il loro comportamento e la fisiologia meno prevedibili. Questa variabilitá naturale potrebbe rendere i dati degli esperimenti importanti inaffidabili.

Ció potrebbe essere vero, ma, secondo Learch, puó essere spiegato. “Abbiamo studiato espressamente in che modo il ciclo estrale influisce sul cervello durante le varie fasi del ciclo” dice, “e in effetti c´é un´influenza, soprattutto sull´ippocampo, ma in una maniera molto sottile”.

Uno studio del 2014 dell´Universitá di Chicago e dell´Universitá della California di Berkeley ha mostrato ulteriormente la validitá dell´argomentazione. I ricercatori hanno analizzato 293 articoli scientifici che osservavano una spettro di caratteristiche in topi maschi e femmine durante le varie fasi del ciclo estrale di quest´ultime. Hanno scoperto che non solo le femmine non erano piú variabili dei maschi, ma che i maschi presentano in realtá una variabilitá maggiore in certe condizioni. Il titolo del rapporto era: “I topi femmina emancipati per l´inclusione nella ricerca biomedica e in neuroscienze”.

COMPORTAMENTO MODELLO

Ad oggi, esistono solo pochi studi sull´autismo all´interno dei quali il sesso degli animali sembrerebbe fare differenza, ma forse é solo perché gli scienziati hanno appena iniziato l´esplorazione.

Alcuni dei modelli di topo per l´autismo piú comunemente usati sono topi knockout, che sono stati geneticamente modificati di modo che certi geni siano assenti o silenziati. Questo tipo di tecniche di modificazione genica sono state introdotte negli anni Ottanta; c´é voluto peró piú tempo per sviluppare i primi topi knockout per l´autismo, che sono comparsi nei primi anni del 2000.

Finora, i ricercatori hanno creato 676 topi modello che catturerebbero alcuni caratteri del disturbo. Nessun di questi modelli presi a sé stante é una rappresentazione completa dell´autismo, ha precisato Yang, continuando, “un´analogia potrebbe essere: nessuno degli strumenti nella filarmonica puó suonare come la sinfonia.”

Inoltre, qualsiasi scienziato farebbe prontamente notare che anche i migliori topi modello non hanno effettivamente l´autismo, che é una condizione prettamente umana. Ma dal momento che i topi sono naturalmente sociali, proni alla comunicazione e le loro attivitá (come la frequenza con la quale si puliscono o giocano) sono ben conosciute, gli esemplari che differiscono dalla norma risultano piuttosto facili da studiare. Perfino i modelli che sono approssimativi possono essere enormemente utili, rendendo possibile l´identificazione dei meccanismi biologici che sottostanno un disturbo, o di farmaci che possano aiutare il trattamento di tali condizioni.

Nei laboratori come quello della UC Davis, i ricercatori fanno esperimenti sui topi mutanti per quei comportamenti che possono essere analoghi ai sintomi dell´autismo.

Un esempio é il test della memoria per il frullato. Solo un paio di piani al di sopra del laboratorio con i topi, la Silverman mostra un video sul computer della sua scrivania. Il video, in bianco e nero, mostra la vista dall´alto di un recinto triangolare, all´interno del quale siede un topo grigio; sembra il nastro di sorveglianza della telecamera di sicurezza di un minimarket in miniatura. Di fronte al topo ci sono due touchscreen dove appaiono a tratti delle immagini semplici: un aeroplano su quello di sinistra e un ragno su quello di destra. Il topo da un colpetto al ragno col naso e subito si precipita verso la parte posteriore del recinto, dove una botola si apre e lo fa accedere ad un sorso di frullato di fragola.

Un buon affare: un topo femmina pensa alle opzioni del test sulla memoria per il frullato. La scelta giusta le fa guadagnare qualche sorso.

Una volta che il topo impara quale immagine rende la ricompensa, i ricercatori possono invertire le regole, magari facendo sí che toccare l´aeroplano dia il premio. I topi normali riescono a imparare di nuovo l´ordine delle immagini, mentre i modelli d´autismo si mostrano solitamente piú esitanti nel cambiare rotta rispetto alle regole iniziali: questo rievoca il comportamento perseverativo che si nota nelle persone autistiche. Altri test sui comportamenti prendono in esame la socialitá, lasciando al topo la scelta se passare del tempo con altri topi o con oggetti inanimati; il correre rischi, dove il topo puó o avventurarsi su un alto ripiano aperto, o nascondersi in uno spazio chiuso e buio; infine, i comportamenti ripetitivi, dove l´attenzione é posta sull´eccessivo pulirsi o il saltare.

La Silverman richiama un set di dati grezzi presi dai recenti esperimenti del suo gruppo di lavoro: degli istogrammi mostrano la comparazione per quanto riguarda le differenze di sesso in sei diversi ceppi di topi, tra diversi esperimenti volti a rilevare comportamenti pertinenti all´autismo. All´interno di questo limitato set di dati, non ci sono differenze significanti tra i sessi. Ma la Silverman afferma che questo non vuol dire che tali differenze non esistano.

“Esistono esperimenti piú sensibili e sofisticati, che potrebbero riuscire a coglierle,” aggiunge la Yang, che fa capolino alle spalle della Silverman. Le differenze, ad esempio, potrebbero venir fuori in esperimenti sul comportamento piú complicati e test farmacologici, che Silverman e Yang stanno esplorando.

In altri laboratori, alcune affascinanti differenze tra soggetti maschi e femmine hanno giá iniziato ad affiorare. Un esempio viene dal laboratorio di Sheryl Moy, professoressa di psichiatria e direttore del centro CORE per la fenotipizzazione comportamentale dei topi presso il Carolina Institute for Developmental Disabilities all´Universitá del Nord Carolina. Il lavoro di Moy si concentra sull´ormone ossitocina, che puó essere dato sotto forma di farmaco ai topi modelli dell´autismo e che sembra li incoraggerebbe ad essere piú sociali. Il gruppo di Moy, nel 2013, ha mostrato come i maschi e le femmine di un ceppo chiamato C58/J, che presentano comportamenti ripetitivi e un basso livello di socialitá, non reagiscono nella stessa maniera all´ossitocina. Nelle femmine, gli effetti che favoriscono la socialitá si attivavano prima e duravano piú a lungo. “Questi risultati suggeriscono che l´ossitocina potrebbe essere particolarmente efficace sulle femmine; questa é un´osservazione che non avremmo potuto fare se avessimo studiato solo i topi maschi”, dice Moy, che si sta dedicando alla comparazione delle risposte all´ossitocina nei diversi sessi in altri modelli per l´autismo.

La ricerca tramite il brain imaging (attraverso la quale gli scienziati scansionano i piccoli cervelli dei topi per capire le differenze neuroanatomiche nei modelli per l´autismo) ha rivelato schemi che dipendono dal sesso. Nel 2014, il gruppo di Lerch ha usato l´imaging a risonanza magnetica per confrontare i cervelli di 26 modelli di topi per l´autismo, per controllare se ci fossero anormalitá in comune. I ricercatori hanno scoperto che le aree del cervello che hanno piú considerevoli differenze tra i topi maschi e le femmine, come il nucleo proprio della stria terminale e l´amigdala, sono le stesse aree che presentano differenze tra i 26 modelli di topi. Questo suggerisce fortemente che le differenze tra i sessi possano essere importanti, dichiara Lerch, nonostante non sia chiaro il ruolo esatto che gioca il sesso. “Queste sono le cose che ancora non conosciamo,” continua, “ma penso che dovremmo studiarle per comprendere l´autismo”.

La questione del sesso é particolarmente critica negli studi preclinici sulla sindrome di Rett, un disturbo causato da mutazioni di un gene localizzato sul cromosoma X. I ragazzi che presentano il gene mutato muoiono giovani e le ragazze sopravvivono, ma con problemi di sviluppo che includono caratteri dell´autismo e problemi motori che generalmente peggiorano con l´etá. Allo stesso modo, i topi maschi con la mutazione Rett presentano sintomi piú gravi che le femmine, nota Zhon-wei Zhang, professore associato presso il Jackson Laboratory a Bar Harbor, in Maine. A causa del fatto che questi gravi sintomi si sviluppano velocemente e sono facili da individuare, molti ricercatori preferiscono lavorare solo con topi maschi.

Questa propensione potrebbe implicare il fatto che i ricercatori stiano perdendo informazioni utili riguardo la sindrome, dice Huda Zoghbi, professoressa di neurobiologia e genetica al Baylor College of Medicine a Houston, in Texas. Dal momento, infatti, che la mutazione ci mette piú tempo a causare un effetto sui topi femmina, i ricercatori avrebbero l´opportunitá di studiare come la mutazione influisce sul comportamento e sulle funzioni cerebrali lungo il corso dell´intera vita. “C´é veramente un valore aggiunto nello studiare le femmine, proprio perché presentano questa lenta progressione nel presentarsi dei sintomi,” dice Zoghbi, “che corrisponde a quello che vediamo negli esseri umani”.

CONTRIBUTI INDIRETTI

La piccola madre dal pelo bianco e i suoi vicini al laboratorio di Sacramento godono di alloggi insolitamente gradevoli. Respirano aria che viene messa in ricircolo 15 volte all´ora e bevono solo acqua purificata. I ricercatori e i tecnici di laboratorio parlano bisbigliando quando gli animali sono sottoposti ai test, in modo da non disturbarli.

Il lusso peró ha un prezzo. Il costo giornaliero per il mantenimento di una gabbia per 4 topi é di 1,10 $. Secondo Yang e Silverman, un tipico esperimento sul comportamento punta a disporre di 20 topi per gruppo per raggiungere un sufficiente potere statistico. La maggior parte degli esperimenti necessitano di tre gruppi: controllo, topi geneticamente modificati con una copia del gene d´interesse e topi geneticamente modificati con due copie del gene d´interesse. Per un totale di 60 topi per esperimento. Questo genere di esperimenti richiede piú animali rispetto ad altre aree di ricerca, in parte perché, negli esperimenti sul comportamento, sono presenti a valle molte variabili che possono causare rumore sui dati statistici: qualsiasi cosa dalla temperatura della stanza al fatto che gli sperimentatori indossino una nuova acqua di colonia.

Con il nuovo dettame dell´NIH, questa soglia minima in termini di unitá potrebbe raddoppiare. Per garantire la stessa quantitá di dati per entrambi i sessi, infatti, i due set di dati per maschi e femmine verrebbero spesso riportati separatamente (a meno che non ci siano differenze percepibili, nel qual caso, i ricercatori potrebbero raggruppare i dati per dare piú forza all´analisi statistica). Le spese per le gabbie raddoppierebbero non solo perché ci sarebbe il doppio degli animali, ma anche perché i maschi e le femmine dovrebbero essere separati per evitare l´accoppiamento. Inoltre, visto che gli esperimenti sul comportamento possono durare anche fino a due mesi e i topi vivono generalmente 4 o 5 mesi in laboratorio, il costo della nuova politica lievita velocemente.

Non é ancora chiaro dove i ricercatori troveranno i fondi per questo costo extra: l´NIH non ha promesso un aumento delle borse di studio per coloro che vogliano soddisfare il requisito. “Penso sia un´ottima cosa che stiamo iniziando a farlo, ma bisogna chiedersi come questo va ad impattare sui fondi”, afferma Stacey Rizzo, che insegna un corso sulla caratterizzazione del comportamento dei topi al Jackson Laboratory. “I miei colleghi che hanno fatto domanda per dei fondi non hanno notato nessun aumento nelle somme delle borse di studio per compensare i costi aggiuntivi causati dal regolamento.”

Reagendo a queste preoccupazioni, Gary Churchill, scienziato del Jackson Laboratory, ha improntato dei modelli statistici ideando scenari ipotetici per cercare di capire quanti piú topi serviranno in media ad ogni ricercatore. I calcoli includevano informazioni riguardo al tipo di esperimento, quale tipo di risultato si puó prevedere e quale grado di variabilitá ci si possa aspettare dai risultati.

Churchill ha trovato, basandosi su questo tipo di studio, che alcuni ricercatori necessiterebbero del doppio degli animali, mentre ad altri potrebbero bastare solo pochi altri esemplari per gli esperimenti. Lo studioso afferma: “La risposta dipende dalla questione fondamentale e ancora incompresa: in che modo differiscono i sessi?”

Janine Clayton, direttrice, presso l´NIH, dell´Office of Research on Women´s Health (Ufficio per le ricerche sulla salute delle donne) conviene che non é detto che in tutti i casi il numero di topi per le ricerche debba raddoppiare. L´NIH valuterá l´assegnazione delle borse di studio non solo valutando l´inclusione di entrambi i sessi, dice, ma pesando i criteri coi quali i ricercatori considereranno il modo in cui il sesso influenza i problemi e l´ideazione delle ricerche. “A lungo termine, si potrá risparmiare denaro dal momento che gli scienziati studieranno entrambi i sessi ad uno stadio iniziale nella ricerca di base e traslazionale”, afferma la Clayton.

SFRENATA COMPETIZIONE

Circa 20 miglia ad Ovest di Sacramento, la Silverman entra in un laboratorio quasi identico a quello del suo gruppo, ma con due notevoli differenze: tutto é piú grande e, al posto di topi, il laboratorio ospita ratti.

Storicamente, i topi sono stati, tra i roditori, la scelta prediletta per la ricerca sull´autismo, in parte perché esistono molti modelli rappresentativi di un´ampia gamma di mutazioni geniche piú rilevanti per l´autismo, ed in parte perché sono piccoli e relativamente economici. Ma la Silverman, insieme al ricercatore principale, Leonard Abbeduto, hanno iniziato a costruire questo laboratorio nel 2012 perché ritengono che i ratti siano un modello piú promettente.

Topi e ratti hanno preso strade divergenti tra i 12 e i 14 milioni di anni fa. Questi ultimi si sono evoluti per essere piú grandi e avere una socialitá piú complessa. Il loro comportamento sociale potrebbe rendere piú facilmente riconoscibili negli esperimenti i caratteri dell´autismo (nonché le differenze tra i sessi).

“Vedi? Stanno lottando e giocando”, nota la Silverman, indicando l´interno di una gabbia dove alcuni ratti bianchi adolescenti si rotolano sul pavimento, facendo a turni per balzare l´uno sulla schiena dell´altro. “I topi non lo farebbero mai. I ratti sono molto piú sociali.”

I ratti sono anche piú intelligenti. Se consideriamo l´esperimento del frullato, quando vi si sottopongono i topi, questi toccano o l´una o l´altra immagine sui touchscreen con il naso. A quanto dice la Silverman, i ratti imparerebbero presto ad aggirare le regole premendo entrambi gli schermi, contemporaneamente con il naso e una zampa, per avere il premio. Un ratto deve quindi essere sottoposto ad una versione piú complessa, che prevede una piccola leva che misura la pressione delle zampe, forzandolo ad usare solo il naso per selezionare un´immagine alla volta.

Lo svantaggio é che i ratti sono piú costosi. All´inizio, Silverman e Baumann avevano pianificato di usare solo ratti maschi negli esperimenti pilota perché la spesa per includere entrambi i sessi sarebbe stata considerevole; ospitare e nutrire un solo ratto adulto arriva a costare anche fino a un dollaro al giorno.

In definitiva, visto il dettame dell´NIH, i ricercatori hanno deciso che avrebbe avuto piú senso iniziare il progetto includendo da subito maschi e femmine. La Silverman afferma che é dopotutto una buona decisione per capire le differenze tra i sessi nei modelli per l´autismo. “Non c´era abbastanza varietá nel comportamento [dei topi] per vedere certe differenze”, dice. “Ora siamo piú vicini ad avere un´opportunitá concreta, perché potremo osservare segnali piú forti.”

La Silverman tira fuori un´altra gabbia di plastica, occupata da un grande ratto bianco con occhi rossi che sta allattando una dozzina di cuccioli di 21 giorni. Presto saranno svezzati e verranno separati a seconda del sesso in nuove gabbia; col tempo, faranno parte di esperimenti di comportamento e test sulla memoria proprio come le loro controparti piú piccole a Sacramento.

In cosa risulterá questo tipo di lavoro alla UC Davis e in altri laboratorio che studiano l´autismo nel paese si scoprirá col tempo, man mano che i ricercatori capiranno come fare ad includere entrambi i sessi negli esperimenti e arriveranno i nuovi dati. Ma almeno é finalmente tempo per il magro topo bianco e il grande ratto dagli occhi rossi (e delle loro cucciole femmine) di mostrare di cosa sono fatte.

Chiarendo in che modo le differenze tra i sessi sussistono al livello piú basilare, questi animali potrebbero cambiare la nostra visione d´insieme sull´autismo. La Silverman ammette che la nuova politica costerá piú soldi, ma dice che ne varrá la pena. “Si dovrebbe assecondare il dettame dell´NIH,” dice, “é molto importante che ognuno di questi modelli venga analizzato guardando separatamente ai maschi e alle femmine.”