Risperidone e Autismo (Formulazione, effetti, review degli studi)

Articolo di David Vagni

Il Risperidone è un antipsicotico atipico (o di seconda generazione) (Healy, 2009), spesso venduto sotto il nome commerciale di Risperdal. E´ stato usato per il trattamento della schizofrenia (compresa quella adolescenziale), il disturbo schizoaffettivo e gli stati misti/maniacali associati al disturbo bipolare, nonché per l´irritabilità nello spettro autistico. Effetti indesiderati sono l´aumento di peso, problemi metabolici, discinesia tardiva e sindrome neurolettica maligna. Il Risperidone così come altri antipsicotici aumenta il rischio di morte in pazienti con demenza e non va usato in casi di insufficienza epatica e renale (AHFS, 2011).

Uso medico

Il Risperidone è usato per il trattamento della schizofrenia, disturbo bipolare e problemi comportamentali nell´autismo, ciò nonostante, non sembra migliorare la sintomatologia nucleare dell´autismo: comunicazione, socializzazione e interessi ossessivi nella maggioranza delle persone autistiche (AHFS, 2011).

Il Risperidone è stato approvato dalla FDA negli stati uniti nel 1993 per il trattamento della schizofrenia e nel 2007 per la schizofrenia infantile insieme al trattamento del disturbo bipolare giovanile (10-17 anni) in concomitanza con il litio. Nel 2006 è stato approvato sempre dalla FDA come trattamento dell´irritabilità associata all´Autismo (FDA, 2006).

La decisione della FDA è stata basata sullo studio di persone autistiche con severi e duraturi problemi di crisi di rabbia violente, aggressione e autolesionismo. Il risperidone non è consigliato nei casi di aggressioni moderate e comportamenti esplosivi che non si protraggono nel tempo (Scahill, 2008).

Come altri antipsicotici atipici, il risperidone è stato usato anche fuori-etichetta per il trattamento dei disturbi d´ansia come il disturbo ossessivo-compusivo, la depressione severa farmaco-resistente, la sindrome di Tourette, comportamenti distruttivi nei bambini e disordini alimentari.

Somministrazione

Orale, una o due volte al giorno. Iniezione intramuscolare ogni due settimane. Per alcuni pazienti è accettabile l´interruzione di un antipsicotico preso in precedenza, per altri è meglio un cambiamento graduale. Non prolungare mai il tempo di sovrapposizione. (Janssen, 2003).

Il dosaggio iniziale è di 0.25 (mg/d) per peso inferiore a 20kg e di 0.5 (mg/d) per peso maggiore ai 20kg, da mantenere per 4 giorni. Il dosaggio di mantenimento è di 0.5 (mg/d) e 1.0 (mg/d) rispettivamente da mantenere per almeno 2 settimane. Nel caso non si raggiungano effetti gli aumenti vanno fatti ad intervalli di 0.25-0.5 (mg/d) con intervalli di almeno 2 settimane.

Principio di funzionamento

Classe: Antipsicotico Atipico

Classe VA: CN709

Nome Chimico: 3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8, 9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-uno

Formula Molecolare: C23H27FN4O2

Numero CAS: 106266-06-2

Nome Commerciale: Risperdal

Il Risperidone è un antipsicotico atipico con una incidenza relativamente bassa di effetti collaterali extrapiramidali (quando preso a bassi dosaggi). La sua azione più pronunciata è come antagonista della serotonina e della dopamina nonché in misura minore dell´adrenalina e dell´istamina. Unico tra gli antipsicotici atipici ha un´elevata affinità al recettore D2 della dopamina e agisce su diversi recettori 5-HT della serotonina. In particolare l´effetto sul recettore 5-HT2C è legato all´aumento di peso, e quello sul recettore 5-HT2A all´azione antipsicotica e ad alcuni degli effetti collaterali extrapiramidali tipici anche di altri neurolettici.

Il Risperidone raggiunge rapidamente il picco di effetto e la sua massima concentrazione nel plasma nella forma di somministrazione orale. Nei bambini autistici il picco è raggiunto dopo 1-4 ore e il tempo di dimezzamento è di 11-16 ore (Scott, 2007).

Effetti collaterali

Comuni

Ansia, sonnolenza, sintomi extrapiramidali, costipazione, nausea, dispepsia, rinite, rash cutaneo, distonia, akathisia, visione anormale, aumento della salivazione, senso di fatica, aumento di peso (AHSF, 2011), enuresi (Singh, 2007).

Precauzioni particolari

Per le referenze vedere (AHSF, 2011).

• Possibile aumento di mortalità nella popolazione geriatrica con demenza
• Sindrome neurolettica maligna, potenzialmente fatale.
• Discinesia tardiva, sindrome potenzialmente irreversibile che comporta movimenti discinetici involontari.
• Effetti cerebrovascolari avversi (ictus, etc..), a volte fatali nei soggetti anziani.
• Iperglicemia e diabete. Iperglicemia severa a volte associata con ketoacidosi, coma o morte. Da controllare attentamente in soggetti di cui si sa essere diabetici.
• Ipotensione ortostatica.
• Crisi epilettiche.
• Distruzione dell´abilità di regolare la temperatura corporea con possibile ipotermia ed ipertermia.
• Problemi cognitivi: sonnolenza, giudizio, cognizione e abilità motorie.
• Disfunzioni sessuali
• Effetto endocrino legato ad un elevamento della concentrazione di prolattina.
• Suicido.

Studi

In due studi a doppio-cieco della durata di 2 mesi con 101 (RUPP, 2002) e 55 (Pandina, 2007) bambini ed adolescenti autistici di età compresa tra i 5 e i 17 anni i risultati, misurati attraverso un report dei genitori sulla scala ABC (Aberrant Behavior Checklist) hanno avuto un miglioramento rispetto all´iritabilità base (riduzione del 57% e del 65% rispettivamente) rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (riduzione del 14% e del 35% rispettivamente). Riduzioni importanti rispetto al placebo sono state ottenute anche per l´iperattività ed i problemi di condotta, risultati minori sono stati ottenuti per i comportamenti stereotipati. La risposta positiva (definita come una riduzione superiore al 25% dell´irritabilità) è stata del 69% contro il 12% del placebo. A fronte di ciò gli effetti collaterali sono stati più significativi rispetto al placebo: aumento dell´appetito (+72%), fatica (+59%), sonnolenza (+49%), ipersalivazione (+27%), vertigini (+16%), tremori e tachicardia sono stati presenti nel 10% dei casi e quasi assenti per il placebo (Parikh, 2008).

I dosagi tipici nei diversi studi in esame sono tra 1.1 e 1.8 mg/d nei bambini e adolescenti (Posey, 2008).

Rispetto alle abilità sociali e adattative i miglioramenti quando presenti sembrano minimi, uno studio su 85 bambini (5-17 anni) (Williams, 2006) protratto per un periodo di 6-8 mesi riporta un miglioramento sulla scala Vineland del 6% rispetto al valore aspettato con la sola terapia comportamentale (usata comunque in concomitanza). Mentre uno studio canadese fatto su 75 bambini (età media 7.5 anni) ha mostrato un decremento del ritiro sociale del 63% contro il 40% mostrato dal placebo (Shea, 2004).

Per quanto riguarda l´alto funzionamento è presente uno studio (Rauch, 2005) su 13 maschi Asperger di età compresa tra i 6 e i 18 anni portato avanti per 3 mesi. Lo studio ha trovato un miglioramento nel comportamento misurato attraverso la scala SANS, ma lo stesso autore conclude che è necessario verificare gli effetti rispetto al placebo e a lungo termine.

Uno studio del 2010 (Arnold, 2010) è andato a misurare quali aspetti dei singoli pazienti modificano la risposta al trattamento con il risperidone. La severità di base del comportamento è stato l´unica voce rilevante per una risposta positiva: solo con severità molto elevate è stato mostrato un miglioramento rispetto al placebo. L´acquisto di peso media negativamente la risposta al trattamento: i soggetti che mostravano un incremento maggiore di peso miglioravano in misura minore con il risperidone. Effetti positivi sono stati osservati anche in presenza di un basso livello basale di prolattina (il risperidone la fa aumentare), mentre la presenza di comorbidità (ansia, comportamento oppositivo-provocatorio, sintomi bipolari, stereotipie ed ADHD) si sono rilevati predittori negativi. Il rapporto rischio-beneficio è considerato buono solo in caso di una sintomatologia severa. Sono state rilevate anche interazioni con i livelli di minerali, in particolare lo zinco, è possibile che in parte gli effetti benefici siano legati alla variazione del livello di questi sali minerali nell´organismo per questo motivo l´autore pensa di confrontare in futuro la ricerca con l´integrazione dietetica in caso di mancanza idiosincratica di microalimenti.

Rispetto alle capacità cognitive l´unico studio specifico è quello di (Aman, 2008) svolto su 29 ragazzi e 9 ragazze con autismo severo di età compresa tra i 5 ed i 17 anni ed un trattamento a base di risperidone per 2 mesi (0.5 - 3.5 mg/d) che non ha rilevato effetti significativi.

Gli studi sul risperidone sono ancora limitati e contano di 11 studi a favore, 1 contrario e solamente 3 studi (quelli precedentemente riportati) effettuati a doppio cieco. E´ presente un solo studio con una durata di 6-8 mesi e non sono presenti studi longitudinali sugli effetti a lungo termine o sugli effetti specifici (in doppio cieco) su soggetti ad alto funzionamento / Asperger (Matson, 2008), in particolare per quanto riguarda aspetti come la cognizione, l´autoregolazione e l´apprendimento.

Conclusioni

Parafrasando Lawrence Scahill (Scahill, 2008) autore di due studi che hanno portato all´approvazione dalla FDA del risperidone per l´autismo (RUPP, 2002, 2005). La decisione di usare terapie mediche o comportamentali (cognitivo-comportamentali nel caso dell´Asperger) nel trattamento di un bambino autistico è una considerazione a cui molti genitori sono chiamati.

C´è un solidissimo consenso sul fatto che tutti i bambini nello spettro autistico abbiano bisogno di un´educazione che risponda alle loro esigenze e che includa, dove necessario un arricchimento dell´ambiente di apprendimento, terapie per lo sviluppo del linguaggio e della parola e istruzioni per promuovere le abilità sociali e l´autonomia.

Per quanto riguarda l´uso dei medicinali invece, c´è molto meno accordo. Malgrado la mancanza di accordo l´uso dei medicinali per il trattamento dell´autismo è aumentato vertiginosamente nell´ultimo decennio. Questo aumento è avvenuto a discapito dell´inconsistente evidenza che i farmaci comunemente usati siano realmente efficaci. Allo stesso tempo le terapie di carattere psicologico ed educativo presentano un´ampia scelta e non tutte hanno la stessa evidenza scientifica (ISS, 2011).

L´approvazione della FDA nel 2006 del Risperidone nel trattamento di crisi di rabbia, aggressione e autolesionismo nei bambini autistici è stata messa alla prova da (Tyrer, 2008) che ha mostrato come l´uso del risperidone sia peggiore del placebo per il controllo dell´aggressività in un gruppo di adulti con disabilità intellettiva. Viceversa l´Unità di Ricerca Psicofarmacologico Pediatrica (RUPP) Autism Network ha condotto due studi a doppio-cieco (valutati nel corso della decisione della FDA) (RUPP 2002, 2005) con risultati differenti su 101 bambini autistici.

La differenza sta nell´uso del termine "gravi e continuativi".

In primo luogo, un farmaco, come il risperidone non deve essere usato in casi di aggressività lieve o media o in cui ha un andamento esplosivo e quindi non consistente e duraturo nel tempo. In quanto essendo pur sempre un medicinale, gli affetti avversi possono essere maggiori dei benefici; in secondo luogo se l´aggressività non è continuativa non è possibile determinarne con accuratezza scientifica gli effetti e quindi nel caso decidere se interromperlo o meno.

Medici e genitori devono evitare di trovarsi nella situazione in cui hanno un bambino autistico che prende dei farmaci e non sono certi della loro efficacia.

Prima di mettere un bambino sotto farmaci, quali il risperidone, il medico dovrebbe stabilire la severità e la tipologia dei comportamenti problematici, considerando prima altre strade di intervento meno invasive come le terapie comportamentali o cognitivo-comportamentali.

In alcuni casi potrà in questo modo risultare evidente che i comportamenti aggressivi ed esplosivi sono legati a risposte alle domande ambientali o a problemi di salute che in entrambi i casi vanno risolti come problematiche a se e non attraverso l´uso di psicofarmaci.

Un farmaco come il risperidone deve essere riservato a quei bambini con alti livelli di aggressività per i quali la modifica dell´ambiente circostante e le terapie non farmacologiche sono state provate e sono risultate inefficaci.

Infine anche nel caso in cui questo sia avvenuto, non si tratta di scegliere se perseguire o meno la terapia non farmacologica, in quanto comunque l´effetto congiunto si rivela superiore rispetto al solo ausilio dei farmaci.

Referenze

1. (Healy, 2009) D. Healy. Psychiatric Drugs Explained 5th edition. Elsevier, 2009.
2. (AHFS, 2011) American Society of Health-System Pharmacists. AHFS Consumer Medication Information.
3. (FDA, 2006) Food and Drug Administration. FDA Approves the First Drug to Treat Irritability Associated with Autism, Risperdal. FDA News Release, 6 ottobre 2006.
4. (Janssen, 2003) Janssen Pharmaceutica. Risperdal (risperidone) tablets and oral solution and RisperdalM-TAB(risperidone) orally disintegrating tablets prescribing information. Titusville, NJ; 2003.
5. (Scahill, 2008) L. Scahill. How Do I Decide Whether or Not to Use Medication for My Child with Autism? Should I Try Behavior Therapy First?. J Autism Dev Disord, 2008, 38; 1197–1198.
6. (Scott, 2007) L.J. Scott e S. Dhillon. Risperidone. A Review of its Use in the Treatment of Irritability Associated with Autistic Disorder in Children and Adolescents. Pediatr Drugs 2007; 9 (5): 343-354.
7. (Singh, 2007) T. Singh, T. Rais e A. Rais. Risperidone - Induced Enuresis in an Adult. Psychiatry (Edgmont). 2007 January; 4(1): 17–21.
8. (RUPP, 2002). Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network. (2002). Risperidone in children with autism for serious behavioral problems. New England Journal of Medicine, 347(5), 314–321.
9. (Pandina, 2007) Pandina GJ, Bossie CA, Youssef E, et al. Risperidone improves behavioral symptoms in children with autism in a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. J Autism Dev Disord 2007; 37 (2): 367-73.
10. (Parikh, 2008) M.S. Parikh, A. Kolevzon e E. Hollander. Psychopharmacology of Aggression in Children and Adolescents with Autism: A Critical Review of Efficacy and Tolerability. J CHILD ADOL PSYCHOP 2008, 18 (2), 157-178.
11. Antipsychotics in the treatment of autism.  J CLIN INVEST 2008, 118 (1).
12. (Williams, 2006) S.K.Williams et all. Risperidone and Adaptive Behavior in Children With Autism. J AM ACAD CHILD PSY 2006, 45, 431-439.
13. (Shea, 2004). Shea S, Turgay A, Carroll A, et al. Risperidone in the treatment of disruptive behavioral symptoms in children with autistic and other pervasive developmental disorders. Pediatrics Nov;2004 114 (5):e634–641.
14. (Rausch, 2005) J.L.Rausch et all. Open-label risperidone for Asperger\\\'s disorder: negative symptom spectrum response. J Clin Psychiatry. 2005; 66 (12):1592-1597.
15. (Matson, 2008) J. Matson. Clinical Assesment and Intervention for Autism Spectrum Disorders. Ed. Elsevier, 2008.
16. (Arnold, 2010) L.E.Arnold et all. Moderators, Mediators, and Other Predictors of Risperidone Response in Children with Autistic Disorder and Irritability. J CHILD ADOL PSYCHOP 2010, 20 (2), 83-93.
17. (Aman, 2008) Aman et all. Cognitive Effects of Risperidone in Children with Autism and Irritable Behaviour.  J CHILD ADOL PSYCHOP 2008, 18 (3), 227-236
18. (ISS, 2011). Istituto Superiore di Sanità. Linee giuda per il Trattamento dei disturbi dello spettro autistico nei bambini e negli adolescenti, 2011.
19. (Tyrer, 2008). P. Tyrer et all. Risperidone, haloperidol, and placebo in the treatment of aggressive challenging behaviour in patients with intellectual disability: a randomised controlled trial. The Lancet 2008, 371, 57-63.
20. (RUPP, 2005) Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network. (2005). Risperidone treatment of autistic disorder: longer term benefits and blinded discontinuation after six months. American Journal of Psychiatry, 162, 1361–1369.

Commenta questo articolo sul nostro forum Consulta i nostri professionisti