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Tante piccole somme: l´ereditarietà dell´autismo

Un nuovo studio mostra come varianti genetiche comuni si sommano causando un aumento del rischio di autismo


Autori dello studio: Lambertus Klei, Stephan J Sanders, Michael T Murtha, Vanessa Hus, Jennifer K Lowe, A. Jeremy Willsey, Daniel Moreno-De-Luca, Timothy W Yu, Eric Fombonne, Daniel Geschwind, Dorothy E Grice, David H Ledbetter, Catherine Lord, Shrikant M Mane, Christa Lese Martin, Donna M Martin, Eric M Morrow, Christopher A Walsh, Nadine M Melhem, Pauline Chaste, James S Sutcliffe, Matthew W State, Edwin H Cook, Kathryn Roeder e Bernie Devlin

Articolo scientifico originale: Common genetic variants, acting additively, are a major source of risk for autism


Riportato e annotato da David Vagni


Analizzando le variazioni comuni in tutto il genoma, lo studio mostra come una miriade di variazioni diffuse in tutta la popolazione e dall´impatto molto piccolo si sommino per causare una ereditabilità vicina al 50% delle condizioni dello spettro autistico. E´ probabile che il contributo relativo di variazioni rare e comuni, così come quello dell´ambiente, si differenzi tra le famiglie ASD aventi soltanto un singolo individuo affetto (simplex) rispetto alle famiglie multiplex che hanno due o più individui affetti, così come rispetto alla gravità della sintomatologia.




Le condizioni dello spettro autistico (ASD) sono tra le prime sindromi neurologiche ad essere evidenziate durante lo sviluppo e sono caratterizzate da disturbi nella reciproca interazione sociale, nella comunicazione, e da comportamenti ristretti e ripetitivi. Anche se rare, sono soprattutto le mutazioni genetiche de novo (non presenti nei genitori) ad essere note per la loro influenza, mentre la responsabilità delle variazioni comuni (presenti in tutta la popolazione umana) ereditate dai genitori è ancora controversa, così come lo è la loro interazione con l´ambiente.


Utilizzando tecniche quantitative di genetica e il contrasto dei soggetti ASD con persone di controllo, si stima che la quota di responsabilità delle variazioni comuni possa essere spiegata da effetti genetici additivi (tante piccole differenze che si sommano per dare l´effetto totale), noti come ereditabilità in senso stretto.


Analizzando variazione comune in tutto il genoma, Klei e collaboratori, hanno dimostrato che comuni polimorfismi genetici (variazioni del DNA distribuite nella popolazione che rappresentano uno stesso gene) esercitano effetti additivi sostanziali per il rischio di ASD. Nella frazione di mutazioni studiate, la stima in senso stretto dell´ereditabilità supera il 60% per le persone provenienti da famiglie multiplex ed è circa il 40% per le famiglie simplex.
L´analisi degli alleli non trasmessi dai genitori ai figli ASD e ai fratelli tipici, mostra che il modello migliore è quello additivo. I dati provenienti da famiglie multiplex si discostano un po´ dal modello additivo, probabilmente a causa dell´assortative mating dei genitori (la tendenza di genitori con tratti autistici a mescolarsi tra di loro).


Le credenze circa l´architettura genetica dei disturbi dello spettro autistico (ASD) sono cambiate drasticamente nel corso degli ultimi decenni. I primi studi sui gemelli hanno prodotto stime di ereditabilità vicino al 90% e, mentre loci non-specifici di rischio sono già noti al momento, si riteneva che il rischio fosse conferito da una manciata di geni di grande effetto. In seguito, i dati sulla distribuzione delle ASD all´interno delle famiglie, insieme con i risultati delle analisi di linkage (una tecnica usata per studiare le variazioni genetiche delle popolazioni e la loro relazione con i tratti del fenotipo comportamentale), hanno portato alla comprensione che probabilmente sono coinvolti un migliaio di geni diversi.
Un recente lavoro ha definitivamente dimostrato il contributo sostanziale delle variazioni de novo. Infatti diversi studi di rare varianti singolo nucleotide e il numero di copie (CNV) hanno suggerito che il 15% o più della responsabilità è legata a queste mutazioni, genetiche, ma non ereditarie.


È importante sottolineare che, nonostante i notevoli successi nella ricerca genetica dell´ASD il suo contributo è ancora oggetto di discussione: un recente studio su larga scala ha stimato che solo il 38% della responsabilità è rappresentata da effetti genetici additivi, mentre comuni fattori ambientali hanno rappresentato il 55% della varianza. Mentre la maggior parte degli studi sui gemelli ha trovato tassi di ereditabilità molto più elevati, compresi gli studi sul fenotipo autistico allargato, questi studi non sono in grado di separare il contributo puramente genetico dall´interazione gene-ambiente durante il periodo della gestazione e quello neonatale. Infine diversi studi hanno ormai mostrato come l´architettura genetica dell´ASD sia differente se si considerano famiglie simplex e multiplex. Tuttavia, non tutti gli studi hanno trovato marcate disparità nel tasso di mutazione de novo nelle famiglie simplex rispetto a quelle multiplex, e grandi effetti delle mutazioni de novo sono stati riscontrati in entrambe.


Di conseguenza, al fine di conoscere le questioni generali riguardanti la natura dei fattori genetici alla base dell´ASD, Klei e collaboratori hanno analizzato la quantità di variabilità nella popolazione e la quota parte di responsabilità riconducibile alla variazione ereditaria in senso stretto. Nel presente studio, sono stati studiati due insiemi di dati ASD, uno proveniente dalla Simplex Simons Collection (SSC) e l´altro dal Progetto Genoma Autismo. È importante sottolineare che l´analisi di queste due coorti permette di stimare l´ereditabilità di ASD in famiglie simplex rispetto a quelle multiplex, nonché di effettuare una valutazione del modo in cui i dati siano adatti ad un modello additivo di eredità. Quando tutte le variazioni del rischio agiscono in modo additivo, e non sono presenti altri fattori in grado di alterare la covarianza dei genitori, la responsabilità genetica da parte dei genitori si dimezza per ogni grado di separazione dal soggetto ASD.


Per le analisi primarie sono stati usati circa 700.000 SNP che costituiscono una piccola frazione del totale di SNP presenti nel genoma umano. L´ereditarietà trovata potrebbe quindi sottovalutare l´ereditabilità totale.
I polimorfismi del singolo nucleotide, o SNP (pronunciato "snep"), sono variazioni di sequenze del DNA che si verificano quando una singola base (A, T, C o G) della sequenza genetica è alterata. Per esempio un SNP potrebbe modificare la sequenza di DNA da AAGGCTAA a ATGGCTAA. Affinché una variazione genetica sia considerata un SNP (comune), deve avvenire in almeno l´1% della popolazione generale. Gli SNP, costituiscono circa il 90% di tutta la variabilità genetica umana e si verificano ogni 100-300 basi lungo i 3 miliardi di basi genoma umano.
Sebbene più del 99% delle sequenze di DNA umano siano uguali, e molti SNP non hanno alcun effetto sulla funzione delle cellule, variazioni nella sequenza di DNA possono avere un forte impatto su come gli esseri umani rispondono ai fattori ambientali quali batteri, virus, tossine, composti chimici, farmaci e altre terapie. Gli SNP sono evolutivamente stabili e non cambia molto da una generazione all´altra, cosa che li rende facili da seguire negli studi di popolazione.


L´ereditabilità per le famiglie Simplex presenti nella Simplex Simons Collection, misurato rispetto alla popolazione di controllo, è risultato essere pari al 40% e confrontando i dati di figli e genitori è in linea con un modello additivo.


Quando ereditabilità è stimato utilizzando AGP (Autism genome project), la stima dell´ereditarietà è stata maggiore (55%), sebbene gli intervalli di confidenza si sovrappongano. Inoltre il calo dell´ereditabilità passando dai genitori AGP ai figli è del 30% (55% per i figli, 37% per i genitori), invece del 50% visto per SSC e compatibile con il dimezzamento previsto secondo un modello additivo. Questi risultati suggeriscono che i genitori AGP abbiano un carico maggiore di varianti di rischio additive rispetto ai genitori SSC e quindi siano, in media, più vicini al cut-off per l´autismo.


La differenza principale tra i campioni SSC e quelli AGP era nel processo di selezione. I genitori SSC sono stati sistematicamente sottoposti a screening su due strumenti di valutazione per assicurarsi che essi non soddisfacessero i criteri per una diagnosi di spettro. La maggior parte dei genitori di famiglie AGP invece non sono stati valutati in questo modo, e una piccola parte di quei genitori soddisfacevano i criteri per ASD. La maggior parte delle famiglie AGP dispone di informazioni sulla presenza di più membri nello spettro autistico. Di conseguenza, Klei et all. sono stati in grado di confrontare l´ereditabilità simplex e quella multiplex. Nelle famiglie multiplex è risultata del 66% mentre in quelle simplex del 50%.
Questi risultati, in accordo con la letteratura, dimostrano che i genitori di famiglie multiplex tendono a mostrare più caratteristiche del fenotipo autistico rispetto ai genitori di famiglie simplex.



Solitamente e coerentemente con i risultati di questo studio, si stima che la variazione additiva sia tanto maggiore quanto è più lungo un cromosoma. Questo è stato verificato per tutti i cromosomi a parte il cromosoma X, che presenta una incredibile divergenza da questa regola. Per le famiglie sia multiplex che simplex, l´ereditabilità stimata dell´ASD attraverso il cromosoma X è inferiore a quella prevista per le sue dimensioni. Questo è degno di nota perché il cromosoma X è stata citata come una possibile fonte della differente distribuzione dell´ASD tra i sessi. I risultati suggeriscono che le varianti comuni responsabili dell´ASD non siano maggiormente espresse all´interno del cromosoma X.


Comuni polimorfismi genetici esercitano effetti additivi genetici sostanziali per l´ASD. Per le famiglie simplex, che hanno solo un singolo individuo interessato nell´arco di più generazioni, circa il 40% della responsabilità è ereditario, mentre il valore supera il 60% per le persone ASD provenienti da famiglie multiplex. I dati per le famiglie simplex ASD seguono bene il modello additivo mentre quelli per le famiglie multiplex se ne discostano un po´. Questo risultato è in linea con quanto ci si aspetterebbe dall´ipotesi dell´assortative mating, ma questo studio, pur suggerendone la validità non è in grado di confermarla.
Alla luce dei risultati, ci devono essere molte varianti comuni dall´effetto molto piccolo che si sommano aumentando la possibilità di avere persone ASD.
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