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La duplicazione 15q11.2-q13 e l´autismo

Tra l´1 e il 3% di casi di autismo spiegati da una mutazione nel gene UBE3A.


Autori dello studio: Nora Urraca, Julie Cleary, Victoria Brewer, Eniko K. Pivnick, Kathryn McVicar, Ronald L. Thibert, N. Carolyn Schanen, Carmen Esmer, Dustin Lamport, Lawrence T. Reiter.

Articolo originale: The Interstitial Duplication 15q11.2-q13 Syndrome Includes Autism, Mild Facial Anomalies and a Characteristic EEG Signature.


Riportato e annotato da David Vagni


Un nuovo studio pubblicato nel numero di marzo di Autism Research svolto presso la University of Tennessee Health Science Center sta facendo luce sulle connessioni genetiche tra autismo e cromosoma la sindrome da duplicazione del cromosoma 15q (Dup15q).




I ricercatori di Memphis hanno determinato che la duplicazione di origine materna o ereditata della regione che comprende il gene UBE3A (nota anche come il locus delle sindromi di Angelman e Prader-Willi) è sufficiente a produrre un fenotipo nello spettro dell´autismo in tutti e dieci i soggetti esaminati che avevano la duplicazione materna. Il numero dei soggetti era troppo piccolo per determinare se duplicazioni nei genitori non causano l´autismo. La squadra ha riunito la più grande coorte di soggetti con una singola duplicazione interstiziale in 15q per analizzarne il fenotipo e i tratti autistici.


Le varianti cromosomiche del numero di copie (CNV) sono la modifiche genetiche più comunemente trovata nell´autismo. Molti CNV associati all´autismo sono duplicazioni del cromosoma 15q. Sebbene la maggior parte dei casi di duplicazione interstiziale (int) dup (15) che si presentano clinicamente sono de novo o ereditati dalla madre, sono state identificate anche mutazioni paterne, sia patogene che silenti.


I ricercatori hanno eseguito una analisi del fenotipo / genotipo delle persone con duplicazioni interstiziali 15q per ampliare la comprensione della sindrome 15q e indagare il contributo della duplicazione 15q al rischio di autismo. Tutti i soggetti sono stati reclutati unicamente sulla base d diello status duplicazione interstiziale 15q11.2-q13. Per lo screening è stata utilizzata l´bridazione genomica comparativa con array per determinare la dimensione duplicazione e suoi confini mentre è stato utilizzato lo stato di metilazione genetica per determinare il genitore di origine della duplicazione. E´ stata determinata la dimensione della duplicazione e l´origine per 14 soggetti (int dup15): 10 casi materni e 4 paterni. La maggior parte dei casi reclutati erano di origine materna, molto probabilmente a causa della scoperta che la duplicazione materna era coincidente con un disturbo dello spettro autistico.


La dimensione della duplicazione non è correlata con la gravità del fenotipo. Sono stati identificati dei fenotipi non esaustivo descritti anche in precedenza perquesta coorte tra cui un lieve dismorfismo facciale, disturbi del sonno e una variante insolita nell´elettroencefalogramma.


I risultati sono coerenti con l´ipotesi che l´espressione genetica materna del gene ubiquitina ligasi E3A (UBE3A) è il principale responsabile del fenotipo autistico in int dup (15), in quanto tutti i casi materni testati erano nello Spettro stesso. Precedenti ricerche suggeriscono che almeno 1.000 geni possano contribuire ai fenotipi autistici, ma circa l´1-3% di tutti i casi di autismo potrebbero essere il risultato della sola duplicazione 15q11-q13.


I ricercatori hanno anche scoperto attraverso una valutazioni EEG un modello elettrico simile a quello che si vede quando gli individui prendono farmaci promotori GABA (benzodiazepine). Il ricercatore principale di questo studio, Lawrence T. Reiter, dottorato di ricerca, dice che questo segnale dà ai medici un indizio su quali tipi di farmaci potrebbero essere più utili nei bambini con duplicazioni 15q. Reiter dice che il test genetico può aiutare le famiglie a connettersi con gruppi specifici, come l´Alleanza Dup15q.


Dice Reiter:
Se un pediatra sospetta l´autismo a causa di ipotonia e ritardo dello sviluppo e sono presenti minori anomalie facciali, mi raccomando di ordinare un test arrayCGH. La duplicazione 15q è la duplicazione secondaria più comune nell´autismo. E conoscerne l´origine può aiutare le famiglie ad accedere a trattamenti specifici per questo sottotipo di autismo.

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