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Come gli ormoni sessuali plasmano il cervello, etichettando chimicamente i geni


Cosa c´entrano gli ormoni sessuali con l´autismo?


Autore: Meghan H. Puglia e Jessica J. Connelly


Traduzione: Amigdala


Articolo originale: By chemically tagging genes, sex hormones shape brain.


Oltre agli effetti genetici sono importanti gli effetti epigenetici, ossia la regolazione dell´espressione genetica da parte dell´ambiente. L´epigenetica ha un ruolo molto importante nell´autismo. Le modifiche epigenetiche possono avere effetti che dipendono dal sesso della persona. Queste azioni sono in grado di silenziare i cromosomi sessuali, mentre gli ormoni sessuali possono causare cambiamenti epigenetici nel cervello.



I fattori genetici contribuiscono innegabilmente all´autismo. Tuttavia ci sono prove crescenti che anche i fattori ambientali possano svolgere un ruolo sostanziale nel disturbo. L´ambiente esercita la sua influenza sul DNA attraverso modifiche epigenetiche – ossia tag chimici sul DNA che ne regolano l´espressione genica senza modificarne la sequenza.


Le modifiche epigenetiche possono avvenire in diverse forme e avere effetti sesso-specifici. Queste azioni sono in grado di silenziare i cromosomi sessuali, mentre gli ormoni sessuali possono causare cambiamenti epigenetici nel cervello. Entrambi questi processi sono stati studiati nell´autismo.



Gettar luce all´interazione tra gli ormoni sessuali, i geni e il cervello sociale é cruciale al fine di comprendere l´autismo. La maggior parte delle ricerche in merito a questo rapporto é stata eseguita su individui di sesso maschile, poiché le fluttuazioni ormonali femminili complicano un sistema giá di per sé articolato. L´unica via per capire realmente le differenze sessuali nell´autismo é attraverso un attento studio in entrambi i sessi.


Esistono differenze sessuali consolidate nella struttura e nella funzione del cervello, in particolare in regioni che supportano la percezione sociale e la cognizione. I livelli di testosterone ed estrogeni nel grembo materno influenzano la differenziazione sessuale cerebrale, che comincia precocemente nell´embriogenesi.


La composizione cromosomica dell´embrione che si sta sviluppando – i maschi possiedono un cromosoma Y mentre le femmine hanno due cromosomi X – determina parzialmente l´ambiente ormonale prenatale. Un gene sul cromosoma Y causa lo sviluppo dei testicoli, che producono testosterone. Attraverso meccanismi epigenetici, questo steroide sessuale mascolinizza il cervello e il comportamento per tutta la durata della vita.


Un´ipotesi dell´origine dell´autismo, la cosiddetta teoria del “cervello maschile estremo” (extreme male brain theory), sostiene che le persone autistiche mostrino una versione esagerata dei tratti sociali, cognitivi e comportamentali tipici dei soggetti maschili. I ricercatori hanno dosato i livelli di testosterone negli individui autistici in cerca di un collegamento, ma sono giunti a risultati contrastanti.


Tali studi hanno misurato il testosterone in tessuti diversi di persone con differente etá e stadio di maturazione sessuale. I livelli di testosterone presenti precocemente nello sviluppo, quando il cervello é ancora molto plastico, sembrano esercitare l´impatto maggiore. I pochi studi che hanno dosato il testosterone prenatale e perinatale hanno evidenziato che alti livelli ormonali erano correlabili ad alcuni comportamenti associati all´autismo ma non alla sua diagnosi.


L´X-factor

Se l´esposizione prenatale ad alti livelli di ormoni sessuali puó conferire un incremento del rischio di autismo nei ragazzi, la presenza di due cromosomi X puó agire come fattore protettivo per le ragazze. Intorno al quarto giorno dell´embriogenesi femminile, un cromosoma X in ogni cellula é silenziato epigeneticamente attraverso un processo chiamato inattivazione dell´X. Tutte le cellule esprimeranno dunque unicamente il cromosoma X materno o paterno.


Tuttavia circa un quarto dei geni sul cromosoma X sfugge all´inattivazione. Questi geni possono servire come un fattore protettivo per gli individui di sesso femminile. Analogamente, nei giorni precedenti all´inattivazione dell´X, le femmine possono essere esposte ad una dose doppia di geni del cromosoma X, molti dei quali sono coinvolti nello sviluppo cerebrale.


Il meccanismo che determina quale cromosoma X sia inattivato é ancora sotto studio. Alcune evidenze suggeriscono che questo processo possa non essere casuale, e che un dato cromosoma X é piú probabile che venga silenziato in un particolare tessuto. È emerso anche che viene silenziato preferibilmente un cromosoma che presenta mutazioni.


Inoltre anche se il processo di selezione fosse del tutto casuale, una ragazza con una mutazione di un cromosoma X esprimerebbe quel cromosoma solo nella metá delle sue cellule. Al contrario, un ragazzo con una mutazione sul suo unico cromosoma X la esprimerá in ogni cellula.


Proprio come l´inattivazione dell´X puó silenziare interi cromosomi, un altro meccanismo epigenetico puó far tacere specifici geni su un cromosoma. In un normale fenomeno chiamato imprinting, il gene materno o quello paterno contiene un marchio epigenetico che lo silenzia.


I problemi si verificano quando il gene ereditato da uno dei genitori é naturalmente silenziato e il gene dell´altro genitore é mutato, condizione che nell´insieme annulla l´espressione di quel gene. La disfunzione nel processo di imprinting puó anche comportare l´eccessiva espressione di un gene normalmente sottoposto ad imprinting. Alcune evidenze mostrano che il silenziamento del cromosoma X materno possa incrementare il rischio di autismo.


Gli ormoni sociali


Ormoni come l´ossitocina e la vasopressina giocano un ruolo importante nel modellare le differenze del cervello legate al sesso. Entrambi sono stati implicati nel raggiungimento di comportamenti sociali che vanno dal legame materno al gioco. Ed entrambi sono stati anche collegati all´autismo.


Ossitocina e vasopressina sono suscettibili di influenze ambientali, esperienze precoci e modifiche epigenetiche. Ad esempio, la presenza di altri ormoni puó influenzare sia la sintesi sia il legame di queste molecole. La sintesi della vasopressina é testosterone dipendente, mentre cambiamenti nel legame dell´ossitocina sono associate ai livelli di estrogeni. L´interazione fra questi ormoni sociali e gli steroidi sessuali é bidirezionale e dinamica.


Anche l´esposizione allo stress – in particolare lo stress psicologico e sociale nelle fasi precoci della vita- colpisce il comportamento sociale attraverso interazioni fra ossitocina, vasopressina e il sistema di risposta del corpo allo stress. I livelli di ossitocina aumentano naturalmente durante lo stress e la somministrazione stessa di ossitocina riduce questa reazione.


Curiosamente, il comportamento sociale puó agire come influenza ambientale. I sistemi di ossitocina e vasopressina interagiscono con regioni neurali coinvolti nell´elaborare informazioni provenienti dall´ambiente e sono sensibili al contesto socio-ambientale. Entrambi gli ormoni influenzano il cervello e la risposta comportamentale all´interazione sociale in modo sesso specifico.


La maggior parte degli studi che esaminano il ruolo dell´ossitocina e della vasopressina misurano nelle persone i livelli di ormoni nel sangue e negli altri fluidi corporei, o testano l´effetto di una somministrazione sintetica. Tuttavia l´azione di questi ormoni dipende dall´attivitá dei propri recettori, che abitualmente non sono stati considerati. Di conseguenza, questi studi hanno mostrato risultati contrastanti. Ad esempio, uno studio pubblicato all´inizio di quest´anno ha dimostrato che la variabilitá genetica nei recettori dell´ossitocina ha effetti sesso-specifici sulla risposta dell´ossitocina somministrata per via intranasale.


Guardando avanti


La presenza stessa dell´ossitocina puó far decrementare l´espressione del proprio recettore, in particolare con un´esposizione continua. Sospettiamo che alla base ci sia un processo epigenetico chiamato metilazione del DNA, che silenzia i geni e regola questo meccanismo di feedback negativo. Come gruppo, le donne mostrano una maggiore metilazione dei recettori dell´ossitocina rispetto a quanto accada negli uomini. Ció suggerisce che in qualche modo riescano a compensare gli effetti della metilazione, rispetto agli uomini o sono piú tolleranti alle fluttuazioni ormonali o lo sono rispetto alla distruzione ormonale.


Nei ragazzi autistici, tuttavia, i livelli di metilazione del recettore dell´ossitocina dosati nel cervello e nel sangue sono piú elevati rispetto ai valori che sono presenti nei ragazzi con uno sviluppo tipico. Sospettiamo che i livelli di ossitocina in utero influenzino lo sviluppo del sistema dell´ossitocina stessa e che i suoi livelli materni modellino il profilo epigenetico del bambino. Distruggendo il naturale equilibrio dell´ossitocina usando una versione sintetica, chiamata Pitocina, ad esempio per indurre o aumentarne l´effetto, si puó alterare lo stato di metilazione del bambino.


Fattori epigenetici possono avere effetti impercettibili, ma significativi. Negli studi che esaminano le loro influenze sul comportamento, dobbiamo considerare e controllare attentamente l´etá, la maturitá sessuale, il tipo di tessuto in fase di studio e altre variabili. Riteniamo che molti dei risultati apparentemente contraddittori nella letteratura di oggi riflettano la nostra mancanza di comprensione delle complessitá all´interno di questi sistemi.


In conclusione, la scoperta dei meccanismi che guidano la discrepanza di sesso nell´autismo andrá di pari passo con la comprensione della neurobiologia della condizione.


Jessica J. Connelly é assistente universitario di psicologia nell´Universitá della Virginia a Charlottesville, Meghan H. Puglia é uno studente laureatosi nel suo laboratorio.


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