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Sensazioni di pancia: come i microbi influenzano l´autismo


Nota della redazione

esiste ancora un dibattito acceso nel mondo della ricerca per capire se i sintomi gastrointestinali siano piú frequenti o meno nell´autismo e se ci possano essere origini in alcuni casi differenti. Quello che ormai ha buone evidenze é che gli effetti psicologici e comportamentali di questi disturbi tendano ad essere maggiori nei bambini autistici. Le ragioni possono essere molte e vanno dalla biologia alle difficoltá nel comunicare il proprio malessere. In ogni caso il fatto che un bambino autistico abbia sintomi gastrointestinali non deve essere una scusa per terapie non provate o potenzialmente dannose al di fuori di ambiti istituzionali di ricerca. Non ci sono ancora prove che un disturbo fisico in un bambino autistico vada trattato differentemente rispetto ad un bambino tipico e di quale terapia possa essere efficace. Quello che é sicuro é che va visitato e fatto qualcosa ma per il momento la cosa piú sicura é farlo proprio come si farebbe con qualsiasi bambino.


Autore: Nicholette Zeliadt


Traduttore: Chiara Mangione


Articolo divulgativo originale: Gut feeling: How microbes shape autism .


Nelle persone autistiche i frequenti problemi intestinali potrebbero essere causati da un mix inusuale di batteri, che secondo nuovi dati potrebbe anche alterare il loro stato mentale



All´etá di tre anni Sam, un bambino del Michigan, ha ricevuto una diagnosi di autismo e all´incirca nello stesso periodo ha iniziato a soffrire di attacchi di pianto che duravano ore; quando non era tormentato da lunghi periodi di stitichezza, era soggetto a terribili attacchi di diarrea. Raggiunti i quattro anni, i suoi genitori hanno iniziato a sospettare che a farlo stare cosí male fosse qualcosa di diverso dall´autismo. Circa mezz´ora prima di ogni defecazione Sam si piegava in due, stringendosi il ventre e urlando di dolore. A volte si stendeva con la pancia su giocattoli o mobili, come tentando di alleviare il dolore. I genitori lo hanno portato da svariati pediatri e gastroenterologi, ma da esami fisici e analisi del sangue non é emerso alcun problema evidente a carico del sistema digestivo. A malincuore hanno iniziato ad accettare che i problemi intestinali potessero essere semplicemente un´ulteriore manifestazione dell´autismo. "Ci stavamo dando per vinti", afferma la madre Sharon (i nomi sono stati cambiati per proteggere la privacy di queste persone).


Purtroppo tra i bambini con autismo l´esperienza di Sam é comune: circa il 40-60% di loro deve affrontare problemi gastrointestinali che vanno da frequenti dolori addominali e gonfiore a diarrea e stitichezza. Ma come e perché tale sofferenza si sviluppi, e cosa fare per affrontarla, resta un mistero.


Malgrado il dolore, in questi bambini il tratto gastrointestinale appare generalmente normale, afferma Emeran Mayer, direttore del Center for Neurobiology of Stress della University of California, Los Angeles. In alcuni i problemi gastrointestinali possono essere conseguenti a stress e ansia, oppure emergere in seguito a un comportamento. Se l´insistenza sulle routine si ripercuote sulle abitudini alimentari, per esempio, il bambino potrebbe non consumare fibra o liquidi a sufficienza e diventare stitico di conseguenza.


È anche possibile che il vero colpevole di questi sintomi digestivi non sia affatto umano. Dati raccolti nello scorso decennio sembrano suggerire che i problemi gastrointestinali di alcune persone con autismo siano riconducibili a disturbi del microbiota intestinale, complesso vivaio di batteri e altri microbi che aiuta a digerire il cibo, produrre vitamine e proteggere dagli agenti patogeni. Gli scienziati hanno individuato interessanti indizi che paiono suggerire che i tipi di microbo che vivono nell´intestino delle persone con autismo differiscono in media da quelli di chi non ne é affetto.


Anche se fino a questo momento la ricerca ha posto piú domande di quelle a cui é riuscita a rispondere, c´é urgente bisogno di chiarezza: contro il parere degli esperti e nel disperato tentativo di aiutare il proprio bambino distrutto dal dolore, alcuni genitori praticano trapianti fecali fai da te, ripristinando il microbiota attraverso il trasferimento di feci (e dei batteri intestinali che contengono) da un donatore sano al proprio bambino con autismo.


Sharon ha iniziato a sottoporre il figlio a trapianti fecali nel luglio 2014, dopo che un dottore in Florida le ha mostrato come farlo in sicurezza. Sharon pompa feci liquefatte del marito nel colon di Sam attraverso il retto, servendosi di siringa e catetere. Inietta inoltre l´intruglio in capsule di gelatina, anche dette "crapsules" (da crap, cacca, e capsule) che il figlio assume per bocca. Inizialmente eseguiva il trattamento ogni giorno, ma in seguito ha ridotto la frequenza a due volte a settimana.


I medici mettono in guardia sulla potenziale pericolositá dei trapianti fecali fai da te, dal momento che solo oggi si inizia a fare ricerca sulla tecnica. Un gruppo di ricercatori della Arizona State University sta concludendo un piccolo trial clinico sul trapianto fecale nella speranza che la modificazione del microbiota intestinale possa contribuire ad alleviare i problemi gastrointestinali dei bambini con autismo.


Nel frattempo altri ricercatori indagano sull´idea, ancora piú controversa, che il microbiota intestinale possa anche influenzare profondamente il cervello ed essere una delle cause delle caratteristiche peculiari dell´autismo. Secondo questa ipotesi, in presenza di un intestino permeabile i composti prodotti dai batteri intestinali potrebbero uscirne per poi alterare la funzione cerebrale, contribuendo ai problemi sociali e comportamenti ripetitivi caratteristici di questa condizione.


Fino a questo momento l´idea é supportata principalmente da studi sui topi, ma c´é chi la considera potenzialmente elettrizzante.
Mi pare entusiasmante: é una nuova ipotesi sulla causa dell´autismo e potrebbe potenzialmente avere un enorme potere per aiutare i bambini
afferma Jason Shepherd, assistente di neurobiologia e anatomia presso la University of Utah.


In definitiva, capire come il microbiota si differenzia nelle persone con autismo e in che modo influenza la funzione intestinale o cerebrale potrebbe aiutare i medici a diagnosticare e curare bambini come Sam. La composizione del microbiota intestinale di un bambino in particolare potrebbe trasformarsi nella base di una cura personalizzata. "Siamo ancora agli albori" dice Shepherd. "C´é davvero moltissimo che non sappiamo ancora".


Pensare in piccolo


Nell´essere umano medio, i microbi intestinali - perlopiú batteri, ma anche funghi, virus e altri microorganismi - superano in numero le cellule che compongono il corpo, secondo una proporzione di circa 10 a 1. Questi microscopici abitanti sono sbalorditivamente diversificati, comprendono piú di mille tipi differenti di batteri e possiedono collettivamente 3 o piú milioni di geni, numero enormemente superiore rispetto ai suppergiú 23.000 del genoma umano.


Nel decennio passato, la ricerca su cosa queste creature siano e facciano é passata dalle retrovie in primo piano, ed é divenuto evidente che un microbiota robusto é fondamentale per la buona salute. Le disfunzioni del microbiota intestinale potrebbero non interferire semplicemente con la digestione, ma giocare anche un ruolo cruciale in condizioni diverse tra loro come obesitá, asma, cancro e persino condizioni neurologiche come la sclerosi multipla.


Per quanto riguarda l´autismo, il primo indizio di un legame tra comunitá microbiche e sintomi comportamentali é emerso in uno studio del 2000 concentrato su 11 bambini i cui genitori avevano notato per la prima volta i sintomi dell´autismo dopo che il figlio aveva assunto antibiotici. I bambini avevano una diagnosi di autismo "regressivo", cioé parevano essersi sviluppati in modo tipico dalla nascita, perdendo poi bruscamente linguaggio, capacitá sociali o altre abilitá (sul fatto che l´autismo regressivo sia una forma distinta della condizione i ricercatori sono divisi).


Sotto la guida di Sydney Finegold della University of California di Los Angeles, i ricercatori avevano ipotizzato che il trattamento antibiotico avesse ucciso qualche specie fondamentale di batterio intestinale, facendo sí che l´organo fosse invaso da un gruppo di batteri detti Clostridia, che generano neurotossine e di conseguenza problemi comportamentali. Il team di Finegold aveva trattato i bambini per otto settimane con un secondo antibiotico capace di spazzare via i batteri dannosi, secondo la logica che avrebbe potuto essere di beneficio. Dato che il farmaco, la vancomicina, non attraversa quasi per nulla il rivestimento intestinale per entrare nel flusso sanguigno, si considera di conseguenza che agisca solo sul sistema digestivo.


Un neuropsichiatra infantile ha poi osservato una serie di video di trenta minuti in cui ciascun bambino giocava, durante e dopo il trattamento. Il medico, che non era al corrente di quando ogni video fosse stato girato, ha stabilito che con l´assunzione di vancomicina il comportamento e la comunicazione di otto bambini erano migliorati. Tuttavia, quando i ricercatori hanno valutato nuovamente i bambini lungo un periodo di 2-8 mesi dalla fine del trial, tutti tranne uno parevano essere tornati allo stato pre-trattamento; hanno quindi proposto che in assenza di vancomicina i microbi dannosi avessero fatto ritorno.


"Si é trattato di una buona dimostrazione del fatto che esiste sicuramente una correlazione tra microbi intestinali e cambiamenti comportamentali", afferma Rosa Krajmalnik-Brown, professore associato di ingegneria civile e ambientale presso la Arizona State University, che si occupa di microbi dell´intestino umano ma non é stata coinvolta nello studio. Per il figlio di Ellen Bolte, che ha partecipato alla ricerca, la vancomicina ha fatto una grande differenza. Non ha eliminato l´autismo, ma il bambino é diventato molto piú calmo.
Quando hai un figlio nello spettro, in realtá non hai bisogno che guarisca perché ci sia un´enorme differenza nella qualitá della vita, la sua e la tua. Riuscire a passare da urla e disperazione alla calma, eliminare l´irritabilitá, é grandioso, semplicemente
dice Bolte.


Tuttavia, si era trattato di uno studio piccolo e privo di gruppo di controllo, quindi il concetto che i microbi dell´intestino potessero modellare il comportamento é rimasto una teoria marginale fino a circa un decennio fa, quando i ricercatori hanno iniziato a manipolare il microbiota su animali con modalitá piú controllate.


Nel 2004 in Giappone alcuni ricercatori hanno scoperto che topi "privi di germi" che vivevano in ambiente sterile e non possedevano un microbiota, se costretti in un tubo angusto producevano una quantitá maggiore di ormoni dello stress rispetto ai controlli. Tuttavia, in quelli trattati prima dell´esperimento con una sola specie di batterio, il Bifidobacterium infantis normalmente residente nell´intestino di quegli animali, la risposta allo stress era normale.


Nel 2014 in Irlanda alcuni ricercatori hanno scoperto che i topi privi di germi non dimostrano la normale preferenza per l´interazione con propri simili sconosciuti anziché familiari, e fanno autogrooming compulsivamente, comportamenti che in questi animali sono spesso utilizzati come indicatore di sintomi autistici.


Insieme, questi studi indicano che é valsa la pena di studiare se i microbi intestinali influenzino il cervello e il comportamento delle persone.


Reazioni viscerali


Fino a oggi é stato piú difficile individuare un legame tra microbi e funzione mentale negli esseri umani rispetto a quanto si é fatto con i topi. Per cominciare, non é ancora chiaro se esistano differenze coerenti tra microbiota intestinale nelle persone con autismo e in quelle senza. Circa una mezza dozzina di articoli ha rilevato che nei bambini con autismo la composizione della flora intestinale, misurata attraverso campioni fecali, differisce da quella di quelli che non presentano la condizione. Ogni risultato pare peró coinvolgere un diverso insieme di microbi, e in alcuni report non si rileva alcuna differenza. Non é d´aiuto il fatto che ogni individuo pare possedere un diverso pattern microbico caratteristico.


È come un´impronta digitale: siamo tutti diversi"
afferma Sarkis Mazmanian, professore di biologia al California Institute of Technology di Pasadena.


La comunitá microbica puó anche modificarsi con l´etá. Posta questa variabilitá naturale, risulterebbe difficile identificare un unico ceppo microbico o un gruppo di microbi coerentemente associato all´autismo, sostiene.


Fino a oggi gli studi nel campo sono limitati, e al momento uno dei piú ampi si basa solo su 58 bambini con autismo e 22 controlli.
Statisticamente, se si hanno solo 20 persone da esaminare é molto difficile rilevare una qualunque tendenza
afferma Jack Gilbert, esperto in ecologia microbica presso l´Argonne National Laboratory della zona di Chicago.


Un altro limite consiste nel fatto che nessuno studio ha controllato differenze nella dieta capaci di plasmare il profilo del microbiota. Molti bambini con autismo sono alimentarmente selettivi, altri evitano glutine o caseina, proteine presenti rispettivamente nella farina e nei latticini. Questo comporta che le differenze microbiche riportate negli studi potrebbero semplicemente riflettere particolaritá nella dieta, anziché fondamentali elementi inerenti all´autismo.


Potrebbero essere imminenti risposte piú chiare. Diversi team stanno analizzando la flora intestinale di centinaia di bambini documentando quello che ognuno di loro mangia. Gilbert e colleghi puntano a reclutare un migliaio di persone con autismo per un grande studio chiamato American Gut. Lanciato nel 2012, il progetto ha giá catalogato i microbi nei campioni fecali di piú di 3000 persone nel mondo (malgrado il nome della ricerca, il team accetta campioni da tutto il globo). Lo studio é aperto a chiunque sia disposto a pagare 99 dollari per coprire i costi delle analisi, spedire un campione di feci e completare un dettagliato questionario online sulla dieta e altri fattori legati allo stile di vita.


Dall´anno scorso, Gilbert e colleghi rinunciano alla quota di partecipazione per le persone con diagnosi di autismo e sinora ne hanno arruolati 220.


Mille partecipanti ci daranno il potere statistico per avere un impatto reale
dice Gilbert.


Lo studioso sta anche lavorando a un progetto analogo condotto da Dennis Wall, professore associato di pediatria e psichiatria presso la Stanford University in California. Wall mira anche a reclutare un migliaio di studenti con autismo o piú, e progetta di raccogliere storie mediche dettagliate e informazioni sui sintomi. Oltre a questo, lo studio di Wall intende analizzare il DNA dei bambini per collegare le varianti genetiche a particolari profili di microbiota.


Altri ricercatori stanno affrontando il problema della variabilitá nel tempo, indagando su come nei bambini con autismo la flora intestinale si modifichi in relazione all´intensificarsi o diradarsi dei sintomi gastrointestinali, per tentare di identificare i ceppi che provocano i sintomi. In uno studio dello stesso genere, il team guidato da Catherine Lozupone presso la University of Colorado di Denver ha messo insieme un gruppo di 30 bambini, metá dei quali affetti da autismo. Intenzione dei ricercatori é di raccogliere quattro campioni da ciascun partecipante ogni tre-sei mesi.


Microbi che alterano la mente


Mentre i ricercatori si cimentano con l´ideazione di studi capaci di individuare reali differenze tra persone con autismo, altri team che lavorano con i topi hanno iniziato a identificare specifici microbi o loro metaboliti in grado di innescare sintomi di tipo autistico.


Per esempio, i topi esposti in epoca prenatale all´acido valproico, farmaco antiepilettico, presentano sintomi tipici dell´autismo, come preferire un oggetto inanimato all´interazione con un compagno di gabbia. Nel 2013, un gruppo attivo nei Paesi Bassi ha scoperto che questi animali presentano anche un alterato profilo dei batteri intestinali rispetto ai controlli.


Un altro modello di autismo segue uno schema analogo. In questo caso, a femmine di topo gravide é stata inoculata una molecola simile a un virus per stimolare una risposta immunitaria; i cuccioli hanno mostrato comportamenti di tipo autistico, come eccessivo self-grooming e disinteresse per gli altri topi. In uno studio del 2013, il team di Mazmanian ha scoperto che, rispetto ai controlli, l´intestino di questi cuccioli ospita batteri di tipo diverso; sviluppano anche permeabilitá intestinale con aumento dei livelli ematici del composto batterico 4-etilfenil solfato (4-EPS). Trattare i cuccioli con Bacteroides fragilis, batterio comune nel microbiota umano sano, rende impermeabile il loro intestino, altrimenti permeabile. I topi perdono i comportamenti ripetitivi di tipo autistico, ma non i deficit sociali.


Perché il trattamento batterico funzioni non é chiaro, ma "non lo considero di per sé implausibile", afferma Jonathan Eisen, professore di microbiologia medica e immunologia presso la Universtity of California, Davis, non coinvolto nello studio. "Ci sono molti esempi di come inserendo un elemento innaturale si puó modificare il comportamento: oppio, rabbia, caffeina. Perché non con un microbo?"


Ugualmente, Eisen e altri mettono in guardia dal dare un rilievo eccessivo ai risultati dello studio, invocando argomenti spesso fabbricati applicando a malattie umane i risultati di studi su topi.
A mio parere, é elemento assolutamente cruciale la sopravvalutazione della rilevanza per l´autismo. Questo non é autismo, sono alcuni comportamenti che assomigliano a quelli rilevati nell´autismo umano.


Non sapendo esattamente come i microbi intestinali possano influenzare il cervello, é difficile determinare se il trattamento microbico migliori il comportamento indirettamente, risolvendo i problemi gastrointestinali, o se abbia effetti piú diretti a livello cerebrale e del comportamento. Per chiarire la questione, il team di Mazmanian sta introducendo batteri produttori di 4EPS in topi normali per vedere se induca comportamenti di tipo ansioso, nella speranza di individuare la molecola che media l´effetto.


Mazmanian studia anche il ruolo dei microbi intestinali in vari altri modelli murini dell´autismo, per vedere se anche in questi animali sono presenti problemi intestinali e comportamenti di tipo autistico che migliorano dopo il trattamento con B. fragilis. Se i risultati si rivelassero comuni a diversi modelli di autismo, potrebbero convincere gli scettici che queste scoperte sono rilevanti per le persone con questa condizione.


Sperimentare i trapianti


Anche se gli interrogativi scientifici rimangono irrisolti, alcuni ricercatori stanno testando un approccio diretto: introdurre un nuovo microbiota nei bambini con autismo attraverso il trapianto fecale.


Con questa tecnica si sperimenta fin dal IV secolo, epoca in cui i dottori trattavano la diarrea con un intruglio detto "zuppa gialla", rimedio orale composto da materia fecale proveniente da una persona sana. Nella medicina moderna, la procedura ha iniziato a guadagnare credibilitá dopo che, qualche anno fa, alcuni ricercatori olandesi hanno scoperto che una singola dose di feci di donatore sano curava piú dell´80% delle persone infette con il micidiale agente patogeno intestinale Clostridrium difficile.


Il trapianto fecale si utilizza solo come ultima risorsa, quando antibiotici e altre terapie convenzionali hanno fallito, e la sua efficacia é dimostrata solo nel caso di infezioni gastrointestinali ricorrenti e pericolose.


I trapianti fecali sono straordinari, perché risolvono una patologia per cui non disponiamo di altra cura
afferma Neil Stollman, presidente del dipartimento di medicina presso l´Alta Bates Summit Medical Center di Oakland in California, che ne ha eseguiti piú di 100 per trattare infezioni da C. difficile.


Ma lo stesso Stollman afferma:
Si tratta di una soluzione veramente sbagliata.


Per essere un´opzione sostenibile, sostiene Stollman, i trapianti devono diventare piú mirati e fornire solo i microbi di cui la persona ha realmente bisogno, anziché sostituire per intero il suo microbiota. Gli effetti collaterali dannosi parrebbero relativamente pochi, ma non abbiamo ancora prove sufficienti per escludere i rischi. In un caso, una donna con infezione da C. difficile curata con trapianto fecale da donatore sovrappeso é diventata obesa. Altri, dopo aver ricevuto un trapianto fecale, hanno sviluppato disordini immunitari come artrite reumatoide e danni ai nervi. Non é tuttavia chiaro se tali condizioni si siano sviluppate come conseguenza del trattamento.


Quest´anno un team guidato da James Adams, direttore dell´Autism / Asperger’s Research Program della Arizona State University, ha testato il trapianto su 20 bambini affetti da autismo e problemi gastrointestinali, di etá compresa tra i 7 e i 17 anni. Ai piccoli pazienti é stato somministrato un ciclo di vancomicina per distruggere i batteri residenti nell´intestino, a cui é seguito un trapianto fecale da donatore.


"È una nuova ipotesi sulle possibili cause dell´autismo e potenzialmente potrebbe avere grande influenza per aiutare i bambini". Jason Shepherd


La sperimentazione é concepita per verificare se il trattamento migliori la salute digestiva dei bambini.


Se almeno riuscissimo a capire cosa succede in questi problemi gastrointestinali, modularli e dare ai bambini una migliore qualitá di vita, sarebbe un grande vantaggio
afferma Krajmalnik-Brown, coinvolto in prima persona nel progetto.


Il team sta anche valutando se il trattamento allevi i sintomi dell´autismo (e ha rifiutato di discutere i risultati prima della pubblicazione, prevista per la prossima estate).


Comunque, tra i ricercatori non coinvolti nel trial pochi si aspettano di assistere a cambiamenti in questo campo.
Credo sia improbabile che interventi come il trapianto fecale possano influenzare i principali sintomi dell´autismo
sostiene il gastroenterologo californiano Emeran Mayer.


Nel frattempo, genitori come Sharon continuano in in ogni caso ad andare avanti, perché non intendono restare in attesa del lento progredire della scienza.


Sharon sostiene che grazie ai trapianti fecali fai da te i sintomi intestinali di Sam sono quasi del tutto scomparsi, salvo che per qualche improvvisa recrudescenza, e che le feci sono normali. I trattamenti non hanno modificato i sintomi dell´autismo, ma nella vita del bambino hanno fatto una grande differenza. "Ora é completamente diverso", dice. "L´autismo c´é ancora, ma lui é allegro e interagisce molto di piú. Non soffre piú cosí tanto, perció riesce a concentrarsi davvero su quello che succede intorno a lui".


Michelle Roberta, madre di un bambino di quattro anni con autismo afflitto da frequenti attacchi di diarrea, ha iniziato a eseguire sul figlio trapianti fecali per via rettale aiutandosi con istruzioni video trovate su Internet. La donna sostiene che il trattamento non solo ha eliminato la diarrea, ma ha anche alleviato i comportamenti ripetitivi del figlio, migliorandone le abilitá sociali.


"Ha iniziato a giocare di piú con il fratello piccolo, a riconoscere la presenza di altre persone al parco e a osservarle, il contatto oculare é molto aumentato e c´é anche un po´ di linguaggio", afferma.


Roberta trova incoraggianti i progressi del figlio. "Iniziare a compiere azioni sociali e a interagire é l´inizio dello sviluppo del linguaggio, e io vedo che é questo che sta succedendo in lui", afferma.


Tuttavia, Stollman e altri mettono caldamente in guardia contro il trapianto fecale fai da te, vista la mancanza di prove a sostegno del suo utilizzo nell´autismo e dei potenziali danni.


Credo ci sia la percezione che i trapianti siano innocui, ma possono non esserlo
afferma Stollman.


Mayer concorda, spiegando che a preoccupare é principalmente il fatto che, se non adeguatamente vagliate alla ricerca di patogeni, le feci potrebbero innescare malattie. La cacca di una persona puó essere tollerata dal suo sistema immunitario, ma potrebbe innescare una risposta immunitaria dannosa nel corpo di chi non é mai venuto in contatto con quella specifica combinazione di organismi.


Sharon sostiene di rendersi conto dei rischi ma di non avere altre opzioni terapeutiche a disposizione, e di aver poco da perdere trafficando con il microbiota del figlio. "Quando tuo figlio sta male a quel modo e la medicina non ti aiuta, sei disposto a provare una cosa del genere".


Finora né gli studi né gli esperimenti casalinghi hanno spiegato perché il microbiota sembra giocare un ruolo cosí importante nell´autismo. Ma la ricerca é solo agli inizi.



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