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La genetica a cavallo tra le etichette

Intervista con J.F. Gusella e M.E. Talkowski


Fattori di rischio genetici al confine tra diverse condizioni del neurosviluppo


di David Vagni

L´attuale divisione tra le diverse categorie diagnostiche è basata sulla descrizione di caratteristiche comportamentali, studiando i diversi geni coinvolti si va sempre più delineando il fatto che il sottostante contributo genetico e neurologico possa essere comune a condizioni molto diverse tra loro come autismo, adhd, schizofrenia e depressione




Un recente studio genetico pubblicato su Cell Sequencing Chromosomal Abnormalities Reveals Neurodevelopmental Loci that Confer Risk across Diagnostic Boundaries il 27 aprile, ha evidenziato come le anormalità cromosomiche bilanciate (BCA) rappresentino una riserva ancora inesplorata di mutazioni che rappresentano fattori di rischio per i disturbi del neurosviluppo (NDD). Attraverso il sequenziamento di BCA in pazienti autistici o con NDD correlati, è stata rilevata la distruzione di 33 loci (locazioni) genetiche divisibili in 4 categorie generali:
  1. Geni precedentemente associati ad un neurosviluppo anomalo (es. AUTS2, FOXP1, CDKL5).
  2. Singoli geni il cui contributo è conosciuto in sindromi da microdelezione genetica (es. MBD5, SATB2, EHMT1, SNURF-SNRPN).
  3. Nuovi geni a rischio (CHD8, KIRREL3, ZNF507).
  4. Geni associati con disturbi psichiatrici ad insorgenza tardiva come schizofrenia, depressione, disturbo bipolare (TCF4, ZNF804A, PDE10A, GRIN2B, ANK3).

Quando i cromosomi si replicano, avviene uno scambio di materiale genetico tra diversi cromosomi, senza una significativa perdita di materiale genetico. Questo scambio, conosciuto sotto il nome di anomalia cromosomica bilanciata (balanced chromosomal abnormality- BCA), puo´ provocare dei riaccomodamenti nel codice genetico. I ricercatori hanno scoperto che il codice genetico puo´essere disturbato a differenti zone (loci) distinte, in differenti gruppi di geni, e alcuni sono già sospettati di essere coinvolti nel neurosviluppo anormale.


E´ stato inoltre scoperto tra i casi con condizioni di neurosviluppo anomale un profondo incremento di CNV (varianti nel numero di copie di un gene) da questi 33 siti in esame e un significamento aumento di fattori di rischio poligenetici da uno studio di associazione tra autismo e schizofrenia.
I risultati suggeriscono che l´interazione tra fattori di rischio differenti, piuttosto che presi singolarmente, è origine della differente manifestazione della sintomatologia e del periodo della vita in cui si manifesta.


Per comprendere meglio cosa significa abbiamo posto alcune domande al dott. Talkwoski e al dott. Gusella, essendo stato quest´ultimo il tramite delle risposte lo indicheremo nel seguito come JG.


SA: Per molti tra i nostri utenti può essere difficoltoso seguire il linguaggio tecnico usato nel vostro articolo. Ci può brevemente spiegare in cosa si differenzia la vostra tecnica basata sui BCA rispetto ad altri studi di genetica?


JG: Nel nostro studio abbiamo determinato la precisa sequenza di basi nel DNA di ogni individuo i cui cromosomi si sono riarrangiati (scambiandosi segmenti di DNA tra due cromosomi differenti) così da comprendere come questo scambio possa influenzare l´espressione di singoli geni differenti. Studi precedenti che hanno ad esempio sfruttato i microarray si sono limitati a determinare quali porzioni di DNA hanno guadagnato o perso parte dei loro cromosomi, cambiamento che di solito colpisce molti geni in contemporanea, e queste tecniche non possono individuare lo spostamento di geni tra diversi cromosomi, dove poco se non niente viene perso da un punto di vista quantitativo.


SA: Una cosa interessante è stata l´aver individuato fenomeni differenti che portano tutti ad un aumento di rischio di NDD o ASD. Come possiamo spiegare una stessa etichetta diagnostica a fronte di fenomeni a volte anche opposti come delezione e duplicazione, di una stessa regione cromosomica?


JG: La nostra interpretazione dei risultati è che ci sono un grande numero di geni all´interno del genoma che sono critici per il neurosviluppo all´interno di uno stretta regolazione del dosagio (es. è importante avere la quantità di prodotti legati alla funzionalità di due copie attive) e quindi sia la delezione, e quindi la disattivazione di una copia, che la duplicazione del gene, risultante in tre copie, possono portare al risultato di avere anormalità nello sviluppo che, interagendo con il resto dell´organismo, generano somiglianze al livello del fenotipo comportamentale.


SA: Avete trovato, in un secondo studio, un numero maggiore del previsto di modificazioni nel numero di ripetizioni di singoli geni (CNV). Come sono collegate tra loro queste diverse vie di modificazione genetica?


JG: Abbiamo avuto diversi gruppi di pazienti. Uno di questi gruppi, di 38 pazienti, aveva riarrangiamenti cromosomici bilanciati (traslocazioni o inversioni). Il sequenziamento di questi riarrangiamenti e la determinazione dei cambiamenti nel genoma ci ha condotto verso i geni che potevano essere candidati nel contribuire ai NDD e ASD nei pazienti stessi. Abbiamo studiato i CNV in un gruppo separato di 34.000 pazienti indipendenti, che non avevano riarrangiamenti cromosomici e 14.000 controlli senza condizioni rilevanti, al fine di determinare se erano presenti picchi di modifiche genetiche relative ai geni alterati nei primi pazienti (ma in questo caso a seguito di CNV). I geni che erano sia alterati attraverso il riarrangiamento cromosomico nel primo gruppo di pazienti, sia manifestavano una maggiore frequenza di mutazioni CNV nel secondo gruppo rispetto a quello di controllo, sono stati considerati contribuire significativamente alle anormalità del neurosviluppo.


SA: Avete trovato che diverse condizioni psichiatriche che compaiono nell´età adulta come la schizofrenia o il disturbo bipolare condividono, almeno in parte e in un sottogruppo di pazienti, lo stesso background genetico dello spettro autistico. Questo è stato visto anche da altri studi che, analizzando il fenotipo comportamentale, hanno visto l´alto tasso di comorbidità tra disturbi dello sviluppo e disturbi psichiatrici nell´età adulta. Secondo lei le comorbidità sono altamente gene-specifiche, nel senso che ad esempio sarà in un futuro prossimo relativamente possibile stabilire quali disturbi psichiatrici potrà sviluppare un bambino con un PDD e una particolare modificazione genetica, oppure è più probabile che la varianza nel fenotipo sia determinata dall´interazione con diversi altri geni, magari anche non mutati, e con l´ambiente?


JG: E´ nostra opinione che questi outcome saranno ancora per molti anni molto compicati, imprevedibili, e possibilmente risulteranno da una combinazione di tutti questi fattori e altri ancora da scoprire. Nel nostro studio suggeriamo che differenti tipi di alterazioni genetiche, all´interno dello stesso gruppo di geni, possono contribuire all´autismo quando la "lesione" genetica è severe (come una traslocazione, distruzione o delezione), mentre possono provocare disturbi dell´età adulta come la schizofrenia, quando la modificazione genetica è data da variazioni comuni che conferiscono un minore fattore di rischio. Questi dati, dal nostro punto di vista, non suggeriscono, ad esempio che un bambino con un disturbo pervasivo dello sviluppo ed un dato gene mutante svilupperà la schizofrenia, quanto che il modo in cui lo stesso gene subisce mutazioni può cambiare il fenotipo. Ad esempio, rispetto ad uno stesso gene, un bambino con PDD può aver subito una delezione che comporta fin da subito una differenza sostanziale, mentre un secondo bambino può aver ereditato una copia meno funzionante dello stesso gene, diffusa su tutta la popolazione, che può provocare un fenotipo meno grave e/o un fattore di rischio per futuri problemi psichiatrici.


SA: Pensa che le tecniche di sequenziamento che ricercano anormalità cromosomiche bilanciate (BCA) possano portare a nuovi approcci terapeutici?


JG:Pensiamo che gli studi BCA possano portarci alla scoperta di importanti obiettivi biologici per comprendere come le malattie sviluppano e si differenziano, questo, dal lato suo, può portare allo sviluppo futuro di interventi terapeutici mirati.


SA: Tra i geni che avete trovato ce ne sono di fortemente reattivi a fattori ambientali o che nel caso siano distrutti possano, nella loro funzione, essere conpensati con integrazioni dietetiche o farmacologiche?


JG:Non ancora, ma ci stiamo lavorando, pensiamo che questo genere di studi sarà sempre più importante in futuro.


SA: Un ultima, e più generica, domanda. Genotipo, neurotipo e fenotipo. Come sono collegati tra loro? Possiamo realmente continuare ad usare grandi agglomerati di fenotipi comportamentali come ASD, schizofrenia, depressione, bipolare, ADHD, ritardo mentale, e così via? Pensa che il mondo della ricerca necessiti di una tassonomia differente o quanto meno più fine, per aumentare il suo potere di indagine?


JG: Noi pensiamo che la classificazione dei pazienti in base alla sintomatologia potrebbe non essere l´approccio ideale per comprendere la predisposizione genetica alle differenti malattie e condizioni neurologiche. Molti individui stanno stanno lavorando su questo tema, ora che un nuovo manuale per la classificazione psichiatrica è in fase di scrutinio.

Grazie per il vostro interessamento nel nostro lavoro.


SA: Grazie a voi per la disponibilità.



James F. Gusella, PhD è Professore di Neurogenetica presso la Harvard Medical School - Direttore del "Center for Neurofibromatosis and Allied Disorders", Harvard Medical School - Direttore del "Center for Human Genetic Research" Massachusetts General Hospital.


Michael E. Talkowski, PhD come genetista, è laureato in psicologia ed in biologia, lavora al "Center for Human Genetic Research", Massachusetts General Hospital, Boston - Department of Neurology, Harvard Medical School - Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute.
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