Balovaptan, il caso del farmaco per lo Spettro Autistico e la vasopressina

La Roche ha ricevuto il riconoscimento di Breaktrough per lo psicofarmaco Balovaptan

Autore: David Vagni

Il Balovptan potrebbe a breve entrare in commercio ed essere il primo farmaco per i sintomi nucleari dello Spettro Autistico. Tuttavia, essendo ogni persona nello Spettro diversa, gridare alla cura non solo risulta sbagliato ma anche controproducente

La Roche, multinazionale farmaceutica ha ricevuto il riconoscimento di Breaktrough per lo psicofarmaco Balovaptan (RG7314) che sta testando nei Disturbi dello Spettro Autistico.

Il Balovaptan, se arriverà in commercio, sarà il primo farmaco efficace per i sintomi nucleari dell´autismo. Infatti, già esistono farmaci approvati per il trattamento di comorbidità e disturbi associati all´autismo, ma finora la ricerca di un farmaco per i sintomi nucleari (difficoltà socio-comunicative e comportamenti ristretti e ripetitivi) non ha portato a risultati concreti. Questo ha fatto sì che molte case farmaceutiche abbiano interrotto diversi programmi di ricerca nello Spettro Autistico, tra cui la Roche stessa, oltre alla Novartis e alla Seaside Therapeutics.

Il Balovaptan mira a ridurre la sintomatologia autistica modulando l´attività della vasopressina, un ormone che è emerso come possibile target alla fine degli anni ´90. Il Balovaptan blocca l´attività del recettore della vasopressina V1a ed è attualmente in fase 2 nei trial.

La FDA Food and Drug Administration americana ha concesso alla Roche lo stato di breaktrough nella speranza di accelerare lo sviluppo del farmaco e la sua immissione sul mercato, che è prevista entro 2 anni.

Cos´è la vasopressina?

La Vasopressina è un ormone antidiuretico, chiamato anche ADH (AntiDiuretic Hormone) o AVP (Arginine Vasopressin) sintetizzato prima come peptide dai neuroni dell´ipotalamo e successivamente convertita nell´AVP stessa. L´AVP in seguito viaggia sugli assoni che terminano nella neuroipofisi ed è rilasciata dalle vescicole nella circolazione sanguigna in risposta all´ipertonicità cellulare.

Le funzioni principali della Vasopressina sono: a) un aumento dell´acqua libera di soluti riassorbita dalla circolazione; b) una costrizione delle arteriole che aumenta la resistenza vascolare periferica con il conseguente aumento della pressione sanguigna; c) la funzionalità come neurormone direttamente nel cervello dove un ruolo importante nel comportamento sociale, la motivazione sessuale, l´attaccamento e la risposta materna allo stress.

Il rilascio di vasopressina è influenzato da molti fattori, tra cui il cortisolo (l´ormone dello stress) che ne inibisce la secrezione. La vasopressina inoltre ha una struttura molto simile all´ossitocina cosa che ne spiega in parte il meccanismo di azione a livello sociale.

Vasopressina e autismo

Il neuropeptide è stato testato come spray nasale (aumentandone la concentrazione nel cervello) dagli scienziati della Stanford University per vedere se era in grado di migliorare il funzionamento sociale delle persone con autismo. Uno studio preliminare con 50 pazienti ha mostrato risultati incoraggianti e alla Stanford cercheranno di completare un secondo trial entro il 2022 con 100 pazienti.

All´IMFAR 2017 (il più grande evento internazionale sulla ricerca nel campo dell´Autismo) la Roche ha invece presentato il Balovaptan e i risultati sia su animali che su persone dell´implicazione del recettore V1a nel modulare i comportamenti socialmente non adeguati delle persone nello Spettro. I risultati tuttavia sono principalmente basati su quanto trovato nel progetto VANILLA (Vasopressin ANtagonist to Improve sociaL communication in Autism), i trial di questo antagonista della vasopressina sono ancora in fase II e per il momento il farmaco è stato testato solo sugli adulti.

Nello studio della Roche, 141 uomini con autismo hanno assunto il Balovaptan, che blocca V1a, un recettore del cervello per vasopressina. I ricercatori, guidati da Federico Bolognani, hanno testato tre diverse dosi del farmaco: 30 uomini hanno ricevuto pillole contenenti 1,5 milligrammi, 73 hanno assunto 4 milligrammi e 38 ne hanno assunti 10. Altri 72 uomini hanno preso una pillola placebo.

Tutti gli uomini (con QI superiore a 70) hanno assunto le pillole assegnate una volta al giorno per 12 settimane. Prima e dopo il trattamento, i caregiver valutavano le abilità sociali degli uomini usando la scala SRS (Social Responsiveness Scale), la misura di esito primaria dello studio. I ricercatori hanno anche valutato gli effetti del farmaco utilizzando una varietà di misure di outcome secondarie, tra cui le scale di comportamento adattivo Vineland.

Il farmaco sembra essere sicuro, ma nessuna delle dosi ha portato a miglioramenti significativi nei punteggi sul SRS. Tuttavia, le dosi intermedie e alte hanno significativamente migliorato la socializzazione e le capacità comunicative misurate dal Vineland.

Queste dosi hanno aumentato i punteggi totali di questo test di circa 4 o 5 punti rispetto ai controlli. "Questi numeri sono al di sopra della soglia per ciò che consideriamo una differenza minima clinicamente importante", dice Bolognani.

Anche in Italia c´è chi studia la Vasopressina e l´Ossitocina, e il loro collegamento con l´autismo. Anche se purtroppo, in Italia, mancano fondi istituzionali e volontà dei clinici di inserirsi all´interno di protocolli di sperimentazione.

La dott.ssa Bice Chini dell´Istituto di Neuroscienze del CNR, Milano, è una delle maggiori esperte in Italia:

Il mio gruppo lavora da molti anni su ossitocina/vasopressina e loro possibili implicazioni nell´ autismo, in particolare per quanto riguarda lo sviluppo di nuove molecole e nuove strategie terapeutiche. Ci siamo quindi occupati lungamente della farmacologia di molecole attive sui recettori per la vasopressina sia di tipo V1a (come il Balovaptan, oggetto dello studio Roche) che V1b e V2, sia sui recettori dell´ ossitocina (OT)

e continua

E´ infatti ormai ben noto che i recettori per la vasopressina (V1A e V1B) presenti nel cervello svolgono delle funzioni molto importanti nel regolare vari comportamenti sociali e cognitivi, e sono oggetto di intenso studio, insieme ai recettori per l´ossitocina, con i quali costituiscono una piccola famiglia. Non è tuttavia ancora stato chiarito quali siano le funzioni specifiche dei vari recettori, in particolare sui comportamenti sociali aggressivi, né tantomeno se e quali recettori possano essere implicati nell´autismo, soprattutto per la ben nota eterogeneità della condizione. Uno dei problemi per mettere a punto una strategia terapeutica con farmaci diretti contro questi recettori, è inoltre il fatto che i recettori svolgono ruoli diversi nei maschi e nelle femmine, nonché nelle diverse età (infanzia - pubertà - vita adulta). Molta ricerca rimane da fare in questo campo!

La complessità della vasopressina come trattamento per l´autismo

La ricerca sugli effetti della Vasopressina nell´autismo, pone infatti due sfide particolari: gli effetti indesiderati del farmaco e l´eterogeneità dello Spettro Autistico. Sia aumentare (come per lo spray nasale) che diminuire (come per questo farmaco) la Vasopressina può avere effetti positivi o negativi su una grande varietà di fattori sia fisici che mentali.

La Vasopressina non influenza solamente le abilità sociali, alti livelli di vasopressina sono associati anche ad ansia ed aggressività. Alcuni studi su animali hanno scoperto che livelli più alti di vasopressina aumentavano l´aggressività specificamente nei maschi.

Le differenze individuali nei livelli di vasopressina sono inoltre regolate dagli androgeni, questo in parte può spiegare le differenze nella distribuzione di maschi e femmine all´interno dello Spettro, ma d´altra parte rende necessaria la sperimentazione in sessi differenti perché potrebbe avere una differente efficacia.

Alla Stanford hanno svolto uno studio specifico su bambini e adolescenti nello Spettro Autistico trovando che le ragazze avevano livelli più alti di OT (ossitocina) mentre i ragazzi avevano livelli significativamente più alti di AVP. Tuttavia, non hanno trovato effetti significativi della diagnosi sui livelli di OT o AVP (i livelli erano gli stessi rispetto al campione tipico). Valori di OT superiori alla media erano legati a maggiore ansia in nelle ragazze e a migliori abilità pragmatiche (linguaggio) sia nei ragazzi che nelle ragazze. Livelli elevati di AVP erano invece associati ad un aumento dei comportamenti ristretti e ripetitivi nelle ragazze con ASD e ad una diminuzione di questi comportamenti nei ragazzi con ASD.

Lo studio di Stanford ha mostrato che i livelli di AVP nel sangue sono predittivi della quantità di AVP nel cervello e delle abilità di Teoria della Mente nelle persone autistiche, ma gli stessi livelli presentano una grande variabilità.

La vasopressina è stata anche collegata all´elaborazione sensoriale nei mammiferi. I neuroni di vasopressina nel sistema olfattivo possono modulare l´input sensoriale, inviando informazioni sugli odori alle aree comportamentali del cervello. Altre ricerche hanno scoperto che le persone che hanno ricevuto la vasopressina intranasale mostrano un miglioramento nella memoria uditiva. Janet Bester-Meredith della Seattle Pacific University ha spiegato che l´effetto deriva probabilmente dalla capacità dell´ormone di aumentare l´eccitazione del sistema nervoso (arousal). Questa connessione è rilevante per l´autismo perché la condizione può essere legata sia ad un sovraccarico che ad una sottostimolazione sensoriale, così come a difficoltà nell´elaborazione delle informazioni sensoriali.

L´emblema dell´eterogeneità e della complessità della situazione è mostrato dal confronto tra lo studio di Stanford citato in precedenza e presentato anch´esso all´INFAR 2017 con lo studio della Roche. Nel primo, un gruppo di bambini con autismo ha inalato vasopressina attraverso uno spray nasale contenente vasopressina. Nel secondo invece gli uomini con autismo hanno assunto un farmaco che attenua l´attività dell´ormone nel cervello.

Le persone in entrambi gli studi hanno migliorato il loro funzionamento sociale in misura maggiore rispetto a coloro che hanno ricevuto un placebo.

Due trattamenti con effetti opposti sulla vasopressina possano quindi migliorare entrambi le abilità sociali. E´ concepibile che ci sia un sottogruppo di persone per le quali un approccio migliori la funzione sociale, e un gruppo che trarrà beneficio dall´altra direzione. I due trattamenti possono alterare le abilità sociali attraverso diversi meccanismi.

Grundschober, direttore di ricerca della Roche infatti ha affermato, a proposito di un trial sui topi del 2015:

L´Autismo è molto eterogeneo, quindi è possibile che alcune persone abbiano troppa vasopressina ed altre troppo poca

Di più o di meno non è sempre meglio, ma dipende da persona a persona.

Larry Young, professore di psichiatria alla Emory, ha cercato di spiegare questo effetto paradossale. Infatti poichè l´ossitocina rafforza i legami sociali, molti farmaci ed integratori, partendo da queste premesse, cercano di aumentarne i livelli. Lo stesso ci si aspetterebbe per la vasopressina. Tuttavia il farmaco sviluppato dalla Roche inibisce l´azione della vasopressina. E´ possibile che l´azione del farmaco riduca l´ansia sociale. Nelle cavie, la vasopressina promuove l´aggressività e uno stato di vigilanza rispetto all´interazione sociale. Ridurre questa vigilanza potrebbe permettere all´ossitocina di lavorare in modo più efficace.

La dott.ssa Chini conclude:

Infine, per quanto riguarda i recettori V1a, non bisogna dimenticare che sono recettori presenti non solo nel cervello, ma anche in diversi organi periferici, tra ii quali i vasi sanguigni (dove regolano la pressione arteriosa), il fegato ed il pancreas (dove svolgono un ruolo centrale nel regolare la glicolisi ed il rilascio di insulina e glucagone, ormoni chiave nella regolazione della glicemia). Sarà quindi molto importante avere farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale ma con pochi effetti sugli organi collaterali, per evitare effetti collaterali importanti.

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