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Genetica e ambiente, i diversi autismi: intervista con Roberto Sacco

L´interazione geni-ambiente, l´epigenetica e la scoperta di sottogruppi nello spettro autistico.


di David Vagni

Si stima che il contributo genetico dello Spettro Autistico sia particolarmente alto anche se entrando nel dettaglio dell´interazione gene-ambiente o di danni ambientali nei primissimi mesi di gravidanza la percentuale può lievemente diminuire, studi recenti hanno infatti mostrato che buona parte di questa percentuale deriva da interazioni gene-ambiente o ambiente condiviso durante la gestazione. Nonostante questo l´Autismo rimane la condizione psichiatrica in cui l´impatto della genetica e dell´ereditarietà hanno il maggior peso. A fronte di ciò molti genitori e professionisti non specializzati non sanno come muoversi o come leggere i diversi fattori biologici che intervengono nel creare il quadro comportamentale autistico e di come questi interagiscono tra loro e con l´ambiente per creare la peculiarità di ogni quadro clinico.


Per questo motivo siamo andati ad intervistare il Dott. Roberto Sacco, psicologo e neuroscienziato del “Campus Biomedico” di Roma. Il Dott. Sacco si occupa sia di clinica che di ricerca sulle componenti genetiche e biologiche dello Spettro Autistico.


SA: Dott. Sacco, si parla molto di autismo e della sua eziologia genetica, ma ancora oggi è dura a morire l´idea della “mamma frigorifero”, che ci può dire a riguardo?


RS: L´autismo tra tutte le condizioni neuropsichiatriche è quella con la maggiore componente genetica ed ereditaria, studi sui gemelli omozigoti hanno mostrato una percentuale di ereditarietà molto elevata e superiore a qualsiasi altra patologia psichiatrica. Ovviamente rimane uno spazio importante per l´intervento di fattori ambientali, soprattutto attraverso interazioni complesse gene-ambiente e l´epigenetica, ovvero la possibilità di modificare l´espressione dei geni attraverso cambiamenti apportati nell´ambiente (stile di vita, la dieta, forme di stimolazione precoce, ecc…). Quest´ultimo aspetto permetterebbe fra l´altro di spiegare gli eventuali benefici apportati da interventi terapeutici o riabilitativi. E´ comunque importante sottolineare che probabilmente l´autismo sta cambiando: infatti stime dell´ereditabilità recenti hanno quantificato la componente strettamente genetica intorno al 30% e quindi molto più bassa rispetto alle stime precedenti, mentre il peso dei fattori ambientali sta aumentando.
Per quanto riguarda le “mamme frigorifero”, penso sia un´idea, sbagliata, nata in parte dall´osservazione di comportamenti pseudo-autistici in bambini sottoposti a stress affettivi, in parte dalla maggiore presenza di quello che viene definito BAP, spettro autistico allargato, nei parenti di primo grado di bambini autistici; si è fondamentalmente confusa la causa (genetica) con l´effetto (comportamento). E´ altresì evidente che pur essendo statisticamente più probabile, non tutti i genitori o i fratelli di persone autistiche presentano a loro volta tratti riconducibili allo spettro.


SA: Da un punto di vista genetico è possibile classificare in qualche modo le variazioni presenti nelle persone autistiche?


RS: Comunemente possiamo separare gli autismi in sindromici classici e autismi dovuti a forme mono / poligeniche e autismi su base primariamente ambientale. Nell´autismo sindromico classico, abbiamo alterazioni di regioni cromosomiche (delezione, duplicazione, fragilità) che producono un fenotipo fisico (presenza di dismorfismi minorio o maggiori) e/o tratti comportamentali peculiari, spesso accompagnate da ritardo cognitivo e psico-motorio.
Attualmente si stanno evidenziando anche “nuovi” autismi sindromici con alterazione di singoli geni che modulano processi specifici quali la sinaptogenesi, l´omeostasi del calcio, la morfogenesi e il ciclo cellulare e la struttura della cromatina.
Altre variazioni possono essere presenti anche a livello di un singolo nucleotide (SNP) (n.d.R. Una modificazione di una singola base-mattone che costituisce un gene) o nel numero degli alleli (n.d.R. CNV – Variazioni del numero di copie di parti del genoma) con presenza di micro delezioni e/o microduplicazioni mediante le quali può variare il numero di copie di un gene all´interno del DNA.
Queste variazioni possono essere de-novo, cioè comparire attraverso processi casuali di mutazione nel DNA del bambino senza essere state ereditate dai genitori, oppure possono essere ereditate per linea materna o paterna. Nel caso siano ereditate è importante distinguere le mutazioni rare presenti in uno dei due genitori da quelle, più comuni, presenti in misure diverse in tutta la popolazione.


SA: Ci ha detto che mutazioni “minori” sono presenti in tutta la popolazione, ma non tutte le persone hanno condizioni psichiatriche particolari…


RS: Esiste una variabilità genetica in tutta la popolazione, parliamo di varianti o nei nucleotidi o nel numero degli alleli diffuse in tutta la popolazione. La maggior parte dei geni ha ben più di una variante e possono essere anche decine. A queste si aggiungono mutazioni nuove che avvengono in tutte le persone. Da studi post-mortem che abbiamo condotto sul cervello di persone autistiche appaiate a controlli normali, abbiamo riscontrato che il numero di CNV è pressoché sovrapponibile nei due gruppi. Quindi la differenza è di tipo qualitativo, non quantitativo, in quanto geni diversi, interagiscono in modo diverso tra loro e con l´ambiente e si attivano in momenti diversi del neurosviluppo. È importante ricordare che l´autismo non è causato da un singolo gene, ma da una rete estremamente complessa di fattori genetici e di interazioni che causano una serie di fenomeni cognitivi e comportamentali molto differenti tra loro ma, per alcune caratteristiche “esteriori” comuni, inseriti sotto una stessa etichetta diagnostica.


SA: Conosco diversi genitori di bambini autistici che hanno fatto test genetici e non hanno trovato nulla, come è possibile?


RS: Allo stato attuale solo tra il 10 e il 20% dei casi di autismo è spiegabile con la presenza di mutazioni o alterazioni di tipo genetico. Il fatto di non riuscire, oggi, a trovare, per tutti i casi studiati, i geni implicati, non significa che non esistano e la ricerca in questo ambito sta progredendo molto rapidamente.


SA: Un genitore o un adulto che volesse fare un test genetico può rivolgersi a voi?


RS: Dal 1° dicembre 2011, è operativa presso il “Campus Biomedico” di Roma, l´Unità di Neuropsichiatria Infantile e dell´Adolescenza diretta dal Prof. Persico che offre, fra l´altro, un servizio di genetica clinica specifica per i disturbi pervasivi dello sviluppo. La sezione di neurogenetica è in grado di offrire test genetici mirati come gli array-CGH, il sequenziamento di geni specifici quali MECP2, PTEN e analisi mutazionali. In particolare, la tecnologia array-CGH, mirante all´identificazione di piccoli riarrangiamenti cromosomici, viene offerta in regime di convenzione con il Sistema Sanitario Regionale con un livello di risoluzione (20 Kb) superiore a quelli attualmente offerti nel Lazio e nelle altre regioni italiane in regime di convenzione.


SA: Ci può fare qualche esempio di fenotipi che possono far pensare a singole mutazioni?


RS: Ad esempio, in una certa percentuale di bambini autistici macrosomici (n.d.R. con dimensioni del corpo molto superiori alla norma durante la prima infanzia) è ipotizzabile una alterazione nel gene PTEN che appartiene alla famiglia degli oncosoppressori. In questo caso è opportuno studiare il DNA e, nel caso sia rilevata la variante di rischio, effettuare un monitoraggio oncologico periodico. Altri casi sono ad esempio i bambini che presentano dismorfismi (n.d.R. variazioni fuori dalla norma dei tratti del viso o del corpo) in cui spesso sono presenti alterazioni strutturali a carico dei cromosomi.


SA: Non è detto però che si trovi qualcosa, a quando una mappa genetica completa?


RS: Proprio in questi giorni stanno partendo a Milano le attività cliniche del Centro di Ricerca sull´Autismo gestito dal “Campus Biomedico” insieme con la Fondazione Luce. In questo Centro, grazie all´apporto delle nuove tecnologie, si potrà effettuare a breve lo studio e l´analisi di sequenziamento dell´intero genoma (non solo la parte che codifica per i geni) in pazienti autistici e familiari di primo grado. Anche questo servizio potrà essere effettuato in regime di S.S.N.


SA: Attendo con ansia i risultati. Per quanto riguarda l´interazione geni-ambiente cosa si intende? Può farci un esempio?


RS: Quando si parla di interazione gene-ambiente, si intende la presenza di una forma di “vulnerabilità” di tipo genetico, ovvero geni la cui attività o espressione può essere sotto parziale controllo ambientale. Ad esempio qualche anno fa abbiamo condotto uno studio insieme con alcuni ricercatori americani in cui la stessa variazione genetica aumentava il rischio di autismo oltreoceano ma non nelle famiglie italiane analizzate. Quando abbiamo analizzato le possibili cause di questa differenza, abbiamo notato che le famiglie del campione americano vivevano perlopiù in grandi fattorie del Mid-West. In questa zona si fa un grande uso di organofostati (n.d.R. un tipo di pesticida, la cui concentrazione ambientale in Italia è molto più bassa). Il gene implicato in questione è il PON che regola il grado di detossificazione cellulare. In questo caso un´attività ridotta di tale gene non consentiva al feto di eliminare le tossine ambientali e quindi un´esposizione durante il primo trimestre di gravidanza aumentava il rischio di autismo. Preciso che si parla sempre di un aumento del rischio a livello probabilistico, non di certezza dell´evento.


SA: Esistono interazioni gene X ambiente, dove l´ambiente è quello sociale?


RS: se per sociale intendiamo la rete di relazioni o di esperienze precoci alle quali è esposto un individuo, possiamo dire che effettivamente l´ambiente è in grado di interagire con i geni. In particolare mi riferisco all´affascinante mondo dell´epigenetica, ovvero la plasticità del genoma che modella la propria espressione in funzione delle esperienze ambientali con le quali viene a contatto. Sappiamo ad esempio che nel DNA di pazienti autistici possono trovarsi delle “firme” di tipo epigenetico che sono sostanzialmente diverse da quelle di controlli normali (ad esempio, i pattern di metilazione che rappresentano una forma di epimutazione caratteristica). Ma anche 2 gemelli monozigoti, che condividono il 100% del materiale genetico, esprimono dei fenotipi cognitivo-comportamentali che sono non del tutto sovrapponibili e questo fenomeno è proprio dovuto all´intervento dai fattori epigenetici.


SA: Penso che per capire realmente i diversi autismi sia auspicabile una categorizzazione che esuli da quella attualmente in uso ma tenga conto di più fattori, ci può parlare delle scoperte a riguardo?


RS: è indubbio che la categorizzazione attuale porta poco beneficio a livello di ricerca e prognosi, ad esempio suddividere l´autismo ad alto funzionamento dalla sindrome di Asperger è spesso complicato, soprattutto in soggetti adulti.
Al contrario, è possibile identificare dei sotto-gruppi, che presentano caratteristiche cliniche e sintomatologiche simili.
In uno studio recente (in stampa su Autism Research), su un campione di 245 pazienti autistici italiani, abbiamo identificato, attraverso una complessa analisi statistica effettuata su tutte le variabili cliniche raccolte mediante una intervista strutturata, 4 cluster o sottogruppi di pazienti, clinicamente distinguibili e presumibilmente caratterizzati da differenti processi patogenetici.
I gruppi identificati li abbiamo così caratterizzati: cluster “immunitario”, cluster con alterazioni del ritmo circadiano, cluster con prevalente presenza di stereotipie sia verbali che motorie ed, infine, un cluster cosiddetto “mixed”, perché contraddistinto da un pattern “misto” di sintomi clinici.
I bambini del primo gruppo presentano una forte componente sia propria che familiare di allergie, disturbi gastrointestinali all´esordio della malattia, patologie di tipo immunitario e autoimmunitario. Inoltre hanno più probabilità di essere incorsi in complicanze ostetriche per problemi di interazione tra il sistema immunitario materno e quello fetale. In questo gruppo è più diffusa la macrocefalia e la macrosomia (accelerazione della crescita del cranio e del corpo durante i primi anni di vita) e presentano una traiettoria di sviluppo diversa dagli altri bambini autistici che porta più frequentemente ad un migliore funzionamento cognitivo.
Esiste poi un secondo gruppo caratterizzato, ad esempio, da disturbi del sonno e da una maggiore frequenza e intensità di problemi di natura sensoriale (es.: un´alterata sensibilità al dolore).
Il gruppo delle stereotipie sembra contraddistinguere i pazienti autistici con un livello di funzionamento più basso e ritardo mentale.
L´ultimo gruppo presenta caratteristiche cliniche “miste”, ma pensiamo in futuro, aumentando la dimensione del campione di pazienti, di trovare un numero maggiore e più specifico di fattori, che potrebbero avere dei “markers” genetici o biochimici peculiari e, permetterebbero, a nostro parere, di tracciare dei trattamenti medico-farmacologici e riabilitativi mirati.


SA: Cosa pensa dell´eliminazione del criterio del linguaggio e del quoziente intellettivo nel nuovo DSM-5, sono geni diversi? D´altra parte le stesse modifiche genetiche sono state trovate in disturbi diversi (ADHD, disturbo bipolare, schizofrenia…)


RS: è probabile che in molti casi, ma non tutti, funzioni cognitive diverse (che si rispecchiano nel comportamento) derivino dall´attivazione di “network” di geni diversi. E´ anche vero che interagendo tra loro e variando l´attivazione nel corso dello sviluppo possano provocare sintomatologie differenti. La finestra temporale in cui si attiva un gene è fondamentale.


SA: Oltre ad occuparsi di genetica, lei è anche un clinico, in particolare è interessato alla cognizione, cosa pensa della grande quantità di teorie diverse e spesso contrastanti sull´Autismo?


RS: Penso che il problema nasca quando si vuole sfruttare una singola teoria dell´Autismo. L´autismo è la condizione che in assoluto presenta la maggiore eterogeneità, sia clinico-comportamentale che genetica, e quindi anche neurobiologica. Non è possibile pensare che un singolo modello teorico specifico possa giustificare tutta questa enorme variabilità. Quindi penso siano tutte utili per inquadrare una parte dei sintomi o un parte dei soggetti affetti da autismo, ma è necessario sempre tenere conto delle singolarità specifiche dei pazienti che non possono essere inserite in teorie che spesso analizzano un´unica funzione.


SA: Dott. Sacco la ringrazio ancora per il tempo e le utilissimi informazioni che ha dato ai nostri lettori.


Per maggiori informazioni


  1. Sacco R, Curatolo P, Manzi B, Militerni R, Bravaccio C, Frolli A, Lenti C, Saccani M, Elia M, Reichelt KL, Pascucci T, Puglisi-Allegra S, Persico AM. Principal pathogenetic components and biological endophenotypes in autism spectrum disorders. Autism Res. 2010 Oct;3(5):237-52.
  2. Sacco R, Lenti C, Saccani M, Curatolo P, Manzi B, Bravaccio C, Persico AM. Cluster Analysis of Autistic Patients Based on Principal Pathogenetic Components. Autism Res. 2012 Mar 17. doi: 10.1002/aur.1226.
Cluster Analysis of Autistic Patients Based on Principal Pathogenetic Components (abstract)

Abbiamo recentemente descritto quattro componenti patogenetici principali nell´autismo: (I) circadiano e disfunzioni sensoriali, (II) anomalie del sistema immunitario, (III) di ritardo dello sviluppo neurologico, e (IV) comportamenti stereotipati. Utilizzando il clustering gerarchico e k-means, gli stessi 245 pazienti valutati nella nostra analisi delle componenti principali può essere suddiviso in quattro gruppi: (a) 43 (17,6%) hanno importanti anomalie del sistema immunitario, accompagnati da alcuni problemi circadiani e sensoriali, (b) 44 (18,0%) mostra importanti disfunzioni del ritmo circadiano e sensoriali, con pochi o nessun sintomo immunitario; (c) stereotipie predominano in 75 (31,0%) e (d) 83 (33,9%) mostrano una miscela di tutti e quattro i componenti, con maggiori comportamenti distruttivi e ritardo mentale. La componente "immune" fornisce il maggior contributo alla varianza fenotipica (P = 2,7 x 10 (-45)), seguito da "comportamenti stereotipati". Questi gruppi di pazienti potrebbero differire in basi genetiche e del sistema immunitario, traiettorie di sviluppo, e la risposta al trattamento.
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