di David Vagni

Uno studio su Nature Genetics ha identificato quattro profili di autismo analizzando i dati di oltre 5.000 persone. Ogni profilo ha una base genetica e una traiettoria di sviluppo distinte, dimostrando che l’autismo non è una singola condizione ma un insieme di condizioni neurobiologiche diverse che richiedono approcci personalizzati.

La caratterizzazione del disturbo dello spettro autistico (ASD) presenta notevoli sfide scientifiche e cliniche, radicate nella sua profonda eterogeneità. La variabilità nelle manifestazioni cliniche, che spaziano dalle competenze socio-comunicative ai profili sensoriali e cognitivi, non solo complica significativamente la ricerca delle cause (eziologica), ma ostacola anche lo sviluppo e l’applicazione di interventi terapeutici mirati ed efficaci.

Questa diversità implica che un approccio diagnostico e terapeutico monolitico risulta inadeguato.

La comprensione delle basi biologiche che sottendono tale diversità rappresenta, pertanto, un obiettivo primario e irrinunciabile per la comunità scientifica. Un recente studio (Luglio 2025) pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Genetics propone un approccio innovativo per la decomposizione di questa complessità, riuscendo a identificare sottogruppi fenotipici robusti e a delinearne le corrispondenti, e distinte, basi genetiche.

Un Nuovo Paradigma Metodologico: Dall’Analisi dei Tratti all’Approccio Centrato sulla Persona

Le metodologie di ricerca tradizionali si sono frequentemente concentrate sull’analisi di singoli tratti fenotipici in isolamento, quali le competenze socio-comunicative, i comportamenti ripetitivi o i livelli di ansia. Sebbene i singoli tratti siano utili per investigare meccanismi specifici, un approccio così riduzionistico rischia di trascurare le complesse e dinamiche interazioni che definiscono il profilo clinico complessivo di un individuo.

L’esperienza di una persona non è la somma aritmetica dei suoi sintomi, ma una sintesi integrata e complessa.

In netto contrasto, lo studio in esame ha adottato una strategia olistica e centrata sulla persona.

I ricercatori hanno analizzato un vasto e multidimensionale insieme di dati fenotipici — relativi a tappe dello sviluppo, profili comportamentali, aspetti emotivi e comorbidità — raccolti da un’ampia coorte di oltre 5.000 soggetti in età evolutiva con diagnosi di autismo. Attraverso l’applicazione di un sofisticato modello computazionale di generative mixture modeling — una tecnica statistica che permette di identificare sottogruppi non evidenti a priori all’interno di una popolazione eterogenea — i ricercatori hanno investigato l’esistenza di cluster fenotipici ricorrenti.

L’analisi ha rivelato con notevole chiarezza la presenza di quattro sottogruppi distinti e statisticamente stabili, suggerendo l’esistenza di “costellazioni” fenotipiche prevalenti all’interno dello spettro, ciascuna con una propria coerenza interna.

L’analisi statistica ha dimostrato che la variabilità fenotipica all’interno di ciascun gruppo (variabilità intra-gruppo) è significativamente inferiore alla variabilità osservata tra i quattro gruppi distinti. Questo risultato supporta l’ipotesi che i profili identificati rappresentino sottotipi fenotipicamente separati, e non punti lungo un singolo e continuo spettro.

I Quattro Profili Fenotipici: Una Classificazione Oltre la Severità

La classificazione emergente da questa analisi si discosta radicalmente dalla dicotomia semplificata tra forme “lievi”, “moderate” e “gravi” della condizione, o anche tra livelli 1, 2 e 3, delineando invece profili qualitativamente distinti che possono essere compresi solo tenendo conto di tutte le caratteristiche della persona. Questa tassonomia non si limita a quantificare la severità, ma descrive come le sfide si manifestano e si combinano. I quattro sottotipi identificati sono i seguenti:

1. Profilo con Sfide Moderate: Caratterizzato dalla presenza dei tratti nucleari dell’autismo, ma con un impatto complessivamente più circoscritto sulle altre dimensioni emotive e comportamentali. Gli individui in questo gruppo possono mostrare difficoltà nella reciprocità sociale e hanno interessi specifici, ma presentano minori condizioni di salute mentale associate come disturbi d’ansia, dell’umore o del comportamento.
2. Profilo Sociale/Comportamentale: In questo gruppo, le difficoltà continuano ad essere principalmente nelle aree della comunicazione sociale e dei comportamenti ristretti e ripetitivi ma sono associate a deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e condizioni di salute mentale significative quali ansia, comportamenti dirompenti, disturbi dell’umore, del sonno, dell’alimentazione, disturbo ossessivo-compulsivo. L’elemento distintivo e cruciale di questo profilo è l’assenza di ritardi significativi nell’acquisizione delle prime tappe dello sviluppo motorio e linguistico, suggerendo una traiettoria evolutiva differente fin dalle prime fasi di vita.
3. Profilo Misto con Ritardo dello Sviluppo: Questo sottotipo presenta un quadro clinico eterogeneo, la cui caratteristica saliente è la presenza di ritardi dello sviluppo neurologico, con particolare riferimento all’area del linguaggio e alle tappe motorie precoci. Le sfide nelle aree nucleari dell’autismo si accompagnano quindi a un impatto misurabile sulle funzioni evolutive di base. Questo gruppo presenta un tasso più elevato di livelli intellettivi borderline o con disabilità intellettiva lieve.
4. Profilo Complesso e Generalizzato: Include individui che presentano difficoltà significative e pervasive in quasi tutte le aree funzionali esaminate — sociali, comportamentali, emotive — associate a importanti ritardi dello sviluppo globale. Questo profilo rappresenta la condizione di maggiore complessità clinica, con un coinvolgimento esteso a molteplici domini del funzionamento. Questo gruppo presenta un tasso più elevato di disabilità intellettiva moderata e grave.

La validità di tale classificazione è stata ulteriormente corroborata attraverso la replicazione dei risultati in una coorte indipendente e clinicamente ben caratterizzata, confermando la robustezza e la generalizzabilità dei profili identificati.

Correlati Genetici: Architetture Molecolari Diverse per Profili Clinici Diversi

Un quesito fondamentale posto dai ricercatori riguardava la potenziale corrispondenza tra i profili fenotipici e specifiche architetture genetiche. L’analisi del DNA dei partecipanti ha prodotto risultati di notevole interesse, dimostrando che a ciascun profilo fenotipico è associata una firma genetica distinta, un’architettura molecolare specifica.

📖 Definizione di “Firma Genetica”

Il concetto di firma genetica trascende l’idea di un singolo gene causativo. Esso si riferisce a un insieme complesso di varianti genetiche che, collettivamente, contribuiscono a un determinato fenotipo. Lo studio ha esaminato tre categorie principali di varianti:

• Mutazioni de novo: Variazioni genetiche che emergono per la prima volta in un individuo, non essendo presenti nel genoma dei genitori. Tali mutazioni, essendo spesso eventi rari e con un potenziale impatto funzionale elevato, tendono ad avere un effetto biologico di maggiore entità.
• Varianti Ereditate Rare: Variazioni a bassa frequenza nella popolazione, trasmesse per via parentale, che possono contribuire al background di suscettibilità genetica.
• Varianti Comuni (Punteggio di Rischio Poligenico): Migliaia di varianti genetiche diffuse nella popolazione generale, ciascuna con un effetto individuale minimo, ma il cui carico cumulativo (quantificato dal punteggio poligenico) può modulare la suscettibilità a determinate condizioni complesse, come il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) o la depressione.

Le analisi hanno rivelato associazioni specifiche e illuminanti:

• I profili Complesso e Misto con Ritardo dello Sviluppo, i due gruppi con il maggior impatto sul piano evolutivo, mostravano una forte associazione con mutazioni de novo rare e ad alto impatto funzionale. Questo suggerisce che, in questi sottotipi, eventi genetici singoli e potenti possano giocare un ruolo causale preponderante.
• Il profilo Sociale/Comportamentale era invece correlato a una combinazione differente: un maggior carico di varianti comuni (rischio poligenico) associate a condizioni quali ADHD e depressione, e a volte mutazioni de novo in una diversa classe di geni. Ciò indica una potenziale sovrapposizione di percorsi biologici con altri disturbi del neurosviluppo e psichiatrici.
• Il profilo con Sfide Moderate risultava associato a mutazioni in geni con un minor grado di costrizione evolutiva, ovvero geni che tollerano maggiormente le variazioni. Questo dato suggerisce che l’impatto biologico delle varianti genetiche in questo gruppo sia più contenuto o meglio compensato da altri fattori.

Correlazioni Temporali tra Espressione Genica e Sviluppo Neurologico

L’aspetto forse più affascinante della ricerca emerge dall’integrazione dei dati genetici con le mappe di espressione genica del cervello umano durante lo sviluppo. Tale approccio ha permesso di stabilire una correlazione tra il profilo clinico e il timing di attivazione dei geni implicati, rivelando un “calendario biologico” per ciascun sottotipo.

È stato osservato che il periodo di massima espressione dei geni mutati corrispondeva in modo significativo alle manifestazioni cliniche dei diversi profili:

• Nei profili caratterizzati da ritardo dello sviluppo (Complesso e Misto), i geni interessati da mutazioni mostravano un picco di espressione durante le fasi precoci dello sviluppo fetale. Questa osservazione supporta l’ipotesi che alterazioni genetiche che influenzano i processi fondativi e l’architettura di base del cervello (la “costruzione delle fondamenta”) abbiano manifestazioni cliniche precoci, pervasive e misurabili fin dalle prime tappe evolutive.
• Al contrario, nel profilo Sociale/Comportamentale, i geni mutati risultavano prevalentemente attivi in fasi post-natali. Ciò offre una spiegazione biologica plausibile del perché questi individui non manifestino ritardi precoci, ma incontrino difficoltà in funzioni neurocognitive superiori (come la regolazione emotiva, le funzioni esecutive e la cognizione sociale), la cui maturazione e il cui “cablaggio” fine avvengono in periodi successivi dello sviluppo.

Implicazioni della Ricerca

Le scoperte di questo studio possiedono implicazioni significative e di vasta portata per la comprensione e la gestione del disturbo dello spettro autistico.

1. Promozione di una Comprensione Differenziata: La ricerca fornisce una solida base scientifica all’idea che l’autismo non sia un’entità monolitica. L’identificazione di sottotipi con basi biologiche distinte favorisce un approccio più sfumato e rigoroso, smontando visioni stereotipate e incoraggiando una valutazione diagnostica centrata sull’individuo e sul suo specifico profilo di funzionamento.
2. Verso Interventi Personalizzati: La dimostrazione che profili clinici diversi sono associati a meccanismi biologici e a traiettorie di sviluppo differenti apre la strada allo sviluppo di interventi personalizzati. Sebbene la traslazione clinica di queste scoperte richieda ulteriori ricerche, è stata delineata una traiettoria chiara verso approcci terapeutici e di supporto “di precisione”. Ad esempio, interventi precocissimi mirati a domini motori e linguistici potrebbero essere prioritari per il profilo “Misto”, mentre strategie focalizzate sulla regolazione emotiva e sulle funzioni esecutive potrebbero rivelarsi più efficaci per il profilo “Sociale/Comportamentale”.
3. Validazione dell’Esperienza Clinica e Familiare: Per molti clinici, ricercatori e famiglie, questi risultati offrono una validazione scientifica dell’eterogeneità osservata nella pratica quotidiana. Forniscono un quadro interpretativo e un linguaggio comune per comprendere la diversità delle esperienze individuali, riducendo l’incertezza e favorendo una comunicazione più efficace tra tutte le parti coinvolte.
4. Advocate Autistici e la Rappresentazione dello Spettro: Una considerazione fondamentale che emerge da questo studio riguarda il dibattito pubblico sull’autismo. Molti autistici con grandi capacità di auto-rappresentazione, descrivono un’esperienza che, alla luce di questi dati, potrebbe non corrispondere ai profili a più alto impatto qui descritti, come il “Profilo Complesso e Generalizzato”. Questo studio fornisce una base biologica per comprendere perché: l’esperienza di una persona il cui profilo è legato a varianti genetiche comuni e a uno sviluppo precoce intatto (come nel profilo “Sociale/Comportamentale”) è intrinsecamente diversa da quella di una persona con autismo profondo, magari non verbale e con disabilità intellettiva, il cui profilo è associato a mutazioni de novo che alterano le fondamenta dello sviluppo cerebrale. Pertanto, generalizzare le esperienze e le necessità degli advocate autistici a tutto lo spettro, e in particolare alle persone con i bisogni di supporto più intensi, non è solo scientificamente improprio, ma rischia di rendere invisibili le sfide immense e le necessità uniche di chi non può rappresentarsi da solo. Questo studio ci impone di ascoltare tutte le voci, riconoscendo che spesso parlano di realtà biologicamente e clinicamente differenti, sebbene tutte meritevoli di rispetto e comprensione.

Conclusione: L’Abbandono di una Visione Monolitica

In conclusione, questo studio non si limita ad aggiungere un tassello alla nostra conoscenza, ma rafforza un cambiamento di paradigma ormai ineludibile:

l'abbandono del concetto di autismo come un'unica entità. 

L’evidenza scientifica delinea sempre più chiaramente un quadro in cui il termine “autismo” funge da ombrello per un insieme di condizioni neurobiologiche distinte, con eziologie genetiche, traiettorie di sviluppo e manifestazioni fenotipiche differenti.

Continuare a considerare lo spettro come un unico "calderone" non è solo scientificamente impreciso, ma rischia di essere dannoso. 

Un approccio monolitico maschera le necessità specifiche di ogni individuo, ostacola lo sviluppo di supporti personalizzati e alimenta una comprensione pubblica semplicistica. Ricerche come questa sono cruciali perché offrono gli strumenti concettuali e metodologici per investigare l’eterogeneità in modo rigoroso.

Comprendere le basi di tale diversità non è un mero esercizio accademico, ma costituisce un passo fondamentale e necessario verso un approccio scientifico più preciso e un supporto clinico più efficace, etico e rispettoso della neurodivergenza di ogni persona.

Riferimento: Litman, A., Sauerwald, N., Green Snyder, L., Foss-Feig, J., Park, C. Y., Hao, Y., … & Troyanskaya, O. G. (2025). Decomposition of phenotypic heterogeneity in autism reveals underlying genetic programs. Nature Genetics, 1-9.